Das Glaukom

12.01.2016

Zusammenfassung

Das Glaukom wird auch Grüner Star genannt und besteht im Grunde aus verschiedenen Augenkrankheiten die die Nervenzellen der Netzhaut (Retina) und den Sehnerven Schädigen können. In diesem Bericht will ich nur auf die aktuellen und neuesten Forschungen (2015 und 2016) in Bezug auf das Krankheitsmangement eingehen.

Falls Sie sich einen Überblick über die Krankheit, die Diagnostik und die übliche Behandlung machen wollen, sind Sie auf die hervorragenden Seiten des Initiativkreis zur Glaukom-Früherkennung e.V. verwiesen.

 

Auge

Allgemeine Ursachen eines Glaukoms

Früher hat man geglaubt, dass der Augeninnendruck maßgeblich für ein Glaukom sei. Heute weiß man, dass etwa 80% aller Menschen mit einem hohen Augeninnendruck niemals ein Glaukom entwickeln. Ebenso haben etwa 30% der Menschen mit einem Glaukom keinen erhöhten Augeninnendruck (2).

Risikofaktoren für einen Glaukomschaden sind:

  • Das Alter.
  • Vererbung von bestimmten genetischen Variationen, bzw. familiäre Häufungen.
  • Okuläre Hypertension (Vergrößerte Hornhautdicke).
  • Diabetes.
  • Migräne.
  • Das Schlaf-Apnoe-Syndrom oder Schnarchen.

 

Augen

 

Aktuelles Management eines neovaskulären Glaukoms nach (1) von 2015

Krankhafte Veränderungen bei einem neovaskukärem Glaukom

Ein Glaukom entsteht nach einer Reihe von Entwicklungen im Augengewebe. Am Anfang der Kette steht eine sogenannte Hypoxie. Eine Hypoxie ist eine Mangelversorgung mit Sauerstoff vom Augengewebe. Ob das Auge jetzt tatsächlich mit zu wenig Blut versorgt wird, oder ob das Auge es “sich nur einbildet” ist dabei zweitrangig. Fakt ist, das Gewebe im Auge reagiert auf die Hypoxie.

Das Gewebe reagiert nun mit dem Anschalten von bestimmten Genen und produziert hiermit Proteine die eine sogenannte Angiogenese bewirken. Eine Angiogenese ist die Neubildung und das Wachstum von Blutgefäßen.

So konnten vor allem drei Proteine vermehrt im Auge festgestellt werden. Diese drei Proteine sind

  • Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A (VEGF-A).
  • Chemokin.
  • Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor (Protein 2).

Es wurden auch noch eine Reihe anderer Proteine gefunden, die an einer Neubildung von Blutgefäßen beteiligt sind. Aber auf die drei oben erwähnten wird zur Zeit in der Forschung am meisten Augenmerk gelegt.

Diese Proteine führen zu einer abweichenden Angiogenese und verschiedene Folgeerkrankungen einschließlich Blutungen im Glaskörper, Makulaödeme und Netzhaut Fibrose. 

Die neuen Blutgefäße können sich auch bis in die vordere Augenkammer fortbilden und damit zu Gefäßneubildung in und um die Iris  herum führen.  Diese Gefäßauswüchse werden als NVA (Neovascularization of the Angle) bezeichnet.

Der NVA führt irgendwann zu einer sogenannten Synechie. Dies bezeichnet eine Verwachsung von Gewebe. Die Synechie kann dann zur Druckänderungen beim Kammerwasser führen und damit den Augeninnendruck (IOP) erhöhen was zu einem neovaskulärem Glaukom (NVG) führt. Dabei werden verschiedene Glaukome unterschieden. So zum Beispiel das Hochdruckglaukom, beim dem sich der Druck langsam erhöht und dadurch der Sehnerv geschädigt wird, oder auch das Normaldruckglaukom, bei dem der Sehnerv durch andere Ursachen geschädigt wird. Bei einem Normaldruckglaukom kann aber der Augeninnendruck sehr schnell ansteigen.

Untersuchungsmethoden

Das Ausmaß der retinalen Ischämie kann durch eine Fluoreszenzangiographie  (IVFA) bestimmt werden.

In fortschrittlichen Augenkliniken kann auch die Korrelation zwischen Netzhautvenen Tortuosität und dem okularen, vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) untersucht werden.

Behandlung eines NVG

Laser

Der aktuelle Goldstandard für die Behandlung eines neovaskulären Glaukoms (NVG) ist eine Laser Behandlung die man Panretinal photocoagulation (PRP) nennt. Das Ziel der PRP ist durch viele kleine Verbrennungen in der Netzhaut den Sauerstoffbedarf der Retina zu verringern und damit die oben erwähnte Angiogenese zu behindern. Diese Laserbehandlung erfolgt in mehreren Sitzungen. Allerdings kommt diese Behandlung für einige Patientengruppen nicht in Frage.

Antikörper

Eine andere Möglichkeit ist die intraokulare Verabreichung von Anti-VEGF-Antikörpern, um die Wirkung der neu gebildeten Proteine zu blockieren. Neuere Studien konnten zeigen, dass die Verabreichung dieser Antikörper zu einer schnellen Rückbildung der neuen Blutgefäßen in der vorderen Augenkammer und damit auch zu einem kurzfristigen Rückgang des Augeninnendrucks führen kann.

Die am häufigsten verwendeten Anti-VEGF-Mittel, Bevacizumab und Ranibizumab haben eine eingeschränkte  Affinität zu VEGF-Isoformen und bieten daher keine langfristige Lösung. Auch neuere Studien konnten zeigen, dass diese Antikörper Gefäßneubildungen nur verzögern, aber nicht verhindern. Aus diesen Gründen werden zur Zeit neue Antikörper entwickelt. Einen will ich hier kurz vorstellen:

 Aflibercept

Aflibercept ist eine neues rekombinantes Fusionsprotein mit höherer Bindungsaffinität zu VEGF-Isoformen
sowie Plazenta-Wachstumsfaktoren. Bei einer klinischen Studie 2015 konnten in der Zeit von 52 Wochen sehr beeindruckende Ergebnisse erzielt werden. Momentan läuft mit dem Wirkstoff eine weitere, größere klinische Studie (4).

Operationen

Sobald ein erheblicher Verschluss aufgetreten ist, ist eine Glaukoma Operation unumgänglich. Die herkömmlichen Methoden wie die Laser Trabekulotomie erzielt of nicht die gewünschte Wirkung. Allerdings sollen die Erfolgsraten deutlich höher sein, wenn vorher eine antivaskuläre Behandlung (siehe oben) durchgeführt wurde (1).

 

Augen

 

Vaskuläre Fehlregulationen  in primären Offenwinkelglaukomen nach (5) 2015

In primären Offenwinkelglaukom (POAG) gibt es keine offensichtlichen Anomalien. Bis heute gibt es auch keine Anhaltspunkte weshalb der Augeninnendruck (IOP) erhöht ist. Bei erhöhtem IOP spricht man auch von einem Hochdruckglaukom – high tension glaucoma (HTG). Im Gegensatz zu Hochdruckglaukomen weiß man bei sogenannten Normaldruckglaukomen (NTG) nicht, warum der Sehnerv geschädigt wird.

Der Begriff primäres Offenwinkelglaukom (POAG) fasst also mehrere verschiedene Krankheiten zusammen, auch sogenannte Pseudoexfoliations und Pigmentglaukome. Auf letztere will ich an dieser Stelle nicht weiter eingehen.

Eine gängige Hypothese ist, dass das POAG durch verschiedene chemische, endotheliale Signale verursacht wird. Bei einer Studie mit Patienten mit einem Normaldruckglaukomen (NTG) konnte gezeigt werden,  dass die Blutgefäße im Unterarm eine gestörte Reaktion der Gefäße aufweisen (6). Inzwischen konnte bei mehreren Untersuchungen gezeigt werden, dass sowohl HTG Patienten, als auch NTG Patienten Anomalien in den Gefäßen haben, die von den Zentralarterien weg führen. So gibt es beim Offenwinkelglaukom (OAG) Hinweise auf vaskuläre Fehlregulationen in den Aderhaut, dem Sehnervenkopf, den Zentralarterien und den Makula Kapillaren. Eigentlich erstrecken sich die Probleme auf das gesamte zerebrale Gefäßsystem.

Genetische Faktoren

Es wurden bisher mehrere genetische Variationen gefunden, die mit einem POAG in Verbindung gebracht werden.

  • Das NOS3 Gen und der Stickstoffmonoxid Synthase 3 Kreislauf.
  • Die Gene GUCY1A3 und GUCY1B3 die an der  Guanylatcyclase beteiligt sind.
  • Das Gen LMX1B (Homeobox-Transkriptionsfaktor-1 beta).
  • Das SLC1A1 Gen und ein rs10739062 Polymorphismus.

 

Der Stickstoffmonoxid Synthase 3 Kreislauf

Blutungen in der Papille treten bei allen chronischen Offenwinkelglaukomen auf. Allerdings sind sie bei NTG besser sichtbar, als beim HTG, da der hohe Druck bei HTGs die Mikroblutungen besser absorbiert.

Falls diese Einblutungen auf einen gestörten Stickstoffmonoxid Synthase 3 Kreislauf hindeutet (NOS3), müssten Tropfen, die diesen Kreislauf verbessern, die Blutungen stoppen können und auch den Sehnerv entlasten. Eine interessante Studie konnte dies für Brimonidin/Timolol bei Patienten mit einem Normaldruckglaukoma (NTG) bestätigen (7). Allerdings bringt die Behandlung mit Brimonidin, abgesehen von den Nebenwirkungen, auch einige Nachteile. In einer Studie über drei Jahre konnte kein Unterschied zwischen dem Fortschreiten des Glaukoms in der behandelten und unbehandelten Gruppe festgestellt werden. Auch wurden die Patienten bei der ersten Studie zusätzlich einer Laseroperation unterzogen.

 

Schlußfolgerungen von Pasquale (5)

Auch wenn man nicht behaupten kann, dass der Stickstoffmonoxid Synthase 3 Kreislauf  alleine ausreicht, ein POAG zu erklären oder zu verstehen, so spielt der Kreislauf doch eine zentrale Rolle; sowohl bei Hochduck- als auch bei einem Normaldruck- Glaukom. Pasquale hebt vor allem die Rolle der Genetik bei der Entstehung eines Glaukoms hervor. Es scheint, dass eine Arteriosklerose mit Endothelzellproliferation keinen Anteil an der endothelialen Fehlfunktion bei einem POAG hat.

Darüber hinaus haben POAG Patienten kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Krankheiten. Um die Krankheit zu verstehen, sind weitere Untersuchungen auf den Gebieten der genetischen Epidemiologie, Immunologie und Herz-Kreislauf Geschehen nötig.

Augen

 

Glaukom Medikamente und ihre Kombination nach Babić (8)

 

Tabelle 1 Kombinationsmedikamente nach Babić (8)
Wirkstoff 1 Wirkstoff 2 Handelsname
Bimatoprost 0.03% Timolol 0.5% Ganfort®
Latanoprost 0.005% Timolol 0.5% Xalacom® Xalcom®
Travoprost 0.004% Timolol 0.5% DuoTrav®
Dorzolamide 2% Timolol 0.5% Cosopt®
Brinzolamide 1% Timolol 0.5% Azarga®
Brimonidine 0.2% Timolol 0.5% Combigan®
Brinzolamide 1% Brimonidine 0.2% Simbrinza®

 

Latanoprost/Timolol

Die erste feste Kombination eines Prostaglandin-Analogon und β-Blockers die auf dem Markt war. Diese Kombination ist wirksamer als die Einzelwirkstoffe, um den Augeninnendruck bei Patienten mit POAG zu verringern. Laut Babić soll diese Kombination vor allem für Patienten gut sein, die einige Tropfen wegen dem Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid (BAK) nicht gut vertragen, da diese Kombination nur einmal täglich verabreicht werden soll.

Travoprost/Timolol

Diese Kombinationstherapie wird verwendet, wenn die Behandlung mit Travoprost und Timolol als Monotherapie den Augeninnendruck nicht ausreichend senken kann. Travoprost/Timolol ist die einzige Kombination ohne das Konservierungsmittel BAK (“BAK-free“). Es enthält als Konservierungsmittel “Polyquad“, das weniger toxisch auf die Augenoberfläche wirken soll. Deshalb treten weniger Nebenwirkungen auf und da diese Kombination auch nur einmal morgens verabreicht wird ist diese Kombination besser verträglich.

Bimatoprost/Timolol

Dies ist ein neueres Kombinationsmittel, das eingesetzt wird, wenn die anderen Mittel den Augeninnendruck nicht ausreichend senken können. Diese Kombination soll den Augeninnendruck von allen Kombinationspräparaten am besten senken können. Es wird auch nur einmal täglich, morgens verwendet.

Dorzolamide/Timolol

Dorzolamid ist ein Carboanhydrasehemmer, der die Kammerwasserproduktion reduziert und wird häufig
als Zusatztherapie zu Timolol verschrieben. Diese Kombination muss zweimal täglich verabreicht werden, um den Augeninnendruck zu senken.

Brinzolamide/Timolol

Dies ist ein neueres Kombinationsmittel, um den Augeninnendruck zu senken. Der Vorteil von Brinzolamid/Timolol ist in einer höheren Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Patienten bevorzugen diese
Kombination über die Dorzolamid/Timolol. Dies ist wahrscheinlich auf Unterschiede im Puffersystem und des pH-Wertes zurückzuführen. Auch diese Kombination muss zweimal täglich verabreicht werden.

Brimonidine/Timolol

Auch dieses Kombinationsmittel soll den Augeninnendruck senken, wenn andere Mittel einzeln oder in Kombination nicht so gut wirken, bzw. schlecht vertragen werden. Vor allem Patienten, die mit Dorzolamide/Timolol nicht den gewünschten Druck erreichen, können, diese Kombination ausprobieren. Auch diese Kombination muss zweimal täglich verabreicht werden.

Brinzolamide/Brimonidine

Ein neueres Produkt auf dem Markt und und die einzige Kombination die ohne einen β-Blocker auskommt. Die Wirkung beruht auf andere Mechanismen. Brinzolamid verringert die Kammerwasserproduktion und Brimonidin verringert ebenso die Kammerwasserproduktion und erhöhte gleichzeitig den uveoskleralen Abfluss.  Diese Kombination muss dreimal täglich verabreicht werden.

 

Schlussfolgerung nach Babić (8)

Für Patienten mit primären Offenwinkelglaukomen und hohem Augeninnendruck bieten Kombinationstherapien Vorteile in Bezug auf Nebenwirkungen. Trotzdem wird die Kombinationstherapie nicht als Erstbehandlung empfohlen. Wenn jedoch ein sehr fortgeschrittenes Glaukom mit sehr hohem Augeninnendruck besteht, oder die gewünschte Drucksenkung mit einem Einzelpräparat nicht erreicht werden kann, sollte man eine  Kombinationstherapie versuchen. Wenn die Kombinationstherapie den Augeninnendruck nicht mehr ausreichend reduzieren kann, kann man verschiedene Wirkstoffe zur Kombination hinzufügen.

Eine fKombinationstherapie mit zusätzlich einem dritten Medikament ist diemaximale medikamentöse Therapie.  Nach diesem Stadium muss eine Operation in Betracht gezogen werden.

Augen

Literatur zum Normaldruckglaukom

Das Normaldruckglaukom (NTG) ist eine Krankheit, bei der der Augeninnendruck (IOP) im normalen Bereich bleibt, deshalb bildet es eine Ausnahme bei den Krankheiten der primären Offenwinkelglaukome (POAG). Es wird heute angenommen, dass diese Krankheit in Verbindung mit oxidativem Stress und einer Dyslipidämie steht.Eine Dyslipidämie ist eine Fettstoffwechselstörung. Bei einer Studie mit 32 NTG Patienten und 40 gesunden Probanden von 2016 wurde festgestellt, dass eine Hyperlipoproteinämie (HLP), also eine erhöhte Konzentration des Cholesterins, der Triglyceride und der Lipoproteine besteht (10).

Auge

In vielen Studien wurden Augeninnendruck unabhängige Faktoren bei Patienten mit NTG untersucht. Trotzdem bleibt vorerst die einzige bewährte Behandlung, die effektiv das Fortschreiten eines Glaukoms verhindern kann,  eine Verringerung des IOP (11). Latanoprost ist hierbei seit 1996 das Medikament erster Wahl. Bei einer Studie von 2016 wurde die Wirkung von Latanoprost im Vergleich zu Dorzolamide/Timolol (siehe oben) untersucht. Hierbei wurde kein großer Unterschied zwischen beiden Medikamenten gefunden (11). Die Therapie mit Dorzolamide/Timolol bietet sich also für Patienten an, die Latanoprost nicht vertragen.  Allerdings wird auch bei Timolol von eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen berichtet.

Des weiteren kann eine Verringerung des Augeninnendrucks das glaukomatöse Fortschreiten der Krankheit bei vielen Patienten mit NTG nicht nicht stoppen (11).  Bei NTG Patienten wird die Rolle des okularen Blutflusses als potentieller Risikofaktor für die Entstehung diskutiert. Deshalb haben viele Patienten trotz einer signifikanten Reduktion des IOP fortschreitende anatomische und funktionellen Schäden am Sehnerv. Aus diesen Gründen schlägt Lee et al. vor, dass der diastolische  Perfusionsdruck im Auge wichtiger sei, als der Augeninnendruck, um den Nervenschaden zu bestimmen (11).

Auge

Obwohl ein erhöhter Augeninnendruck definitiv ein wichtiger Risikofaktor für Schäden am Sehnerv ist, gibt es Hinweise darauf, dass eingeschränkte Gewebedurchblutung gerade bei NTG Patienten eine große Rolle spielt. Deshalb haben Medikamente, die zusätzlich eine Auswirkungen auf den Blutfluss haben, eine große klinische  Bedeutung. Studien konnten diese Wirkungen der nicht selektiven β-Rezeptorenblocker, einschließlich Timolol, Carteolol und Betaxolol, auf die  Blutzirkulation zeigen (12). Neuere Studien zeigen auch, dass Medikamente wie Latanoprost, signifikant die Blutgeschwindigkeit und den Blutfluss erhöhen können (12).

 

Auge

Im Januar 2016 kam in der Fachzeitschrift  “Ophthalmic Genetics” eine Japanische Studie heraus, die das Gen SLC1A1 bei 792 Probanden untersuchte (9). Ein Vergleich von 293 Patienten mit Normaldruckglaukoma mit 500 gesunden Probanden zeigte einen rs10739062 Polymorphismus mit einen dominierenden Einfluss. Personen mit Genotyp GG und GC zeigte ein 1,91-fach erhöhtes Risiko, verglichen mit Genotyp CC (9).

 

 

Auge

 

(1) Current management of glaucoma and vascular occlusive disease. Ahmad A. Aref. Curr Opin Ophthalmol. (2015)

(2) Initiativkreis zur Glaukom-Früherkennung e.V.

(3) Neovascular glaucoma. Etiologic considerations.Brown GC, Magargal LE, Schachat A, Shah H. Ophthalmology (1984)

(4) SooHoo JR, Seibold LK, Pantcheva MB, Kahook MY. Aflibercept for the treatment of neovascular glaucoma. Clin Experiment Ophthalmol 2015. In this preliminary prospective case series of four individuals with newly diagnosed neovascular glaucoma, intravitreal aflibercept injections were found to stabilize intraocular pressure and lead to regression of ocular neovascularization at 52 weeks of follow-up. This study suggests that intravitreal aflibercept may allow for longer term treatment compared with bevacizumab and ranibizumab. A larger, comparative trial is currently underway (ClinicalTrials.gov #NCT01711879).

(5) Vascular and autonomic dysregulation in primary open-angle glaucoma. Louis R. Pasquale. Curr Opin Ophthalmol. (2015)

(6) Peripheral endothelial dysfunction in normal pressure glaucoma. Henry E, Newby DE,Webb DJ, O’Brien C Invest Ophthalmol Vis Sci (1999)

(7) The Low-Pressure Glaucoma Study Group. Krupin T, Liebmann JM., Greenfield DS. A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function: results from the Low-Pressure Glaucoma Treatment Study. Am J Ophthalmol (2011)

(8) Fixed Combinations of Glaucoma Medications. Nikola Babić. Srp Arh Celok Lek. (2015)

(9) SLC1A1 Gene Variants and Normal Tension Glaucoma: An Association Study. Mami Nishisako et al. Ophthalmic Genet. (2016)

(10) Higher serum lipids and oxidative stress in patients with normal tension glaucoma, but not pseudoexfoliative glaucoma. Necat Yilmaz et al. BOSNIAN JOURNAL OF BASIC MEDICAL SCIENCES (2016)

(11) Comparison of the Effects of Dorzolamide/Timolol Fixed Combination versus Latanoprost on Intraocular Pressure and Ocular Perfusion Pressure in Patients with Normal-Tension Glaucoma: A Randomized, Crossover Clinical Trial. Na Young Lee, Hae-Young Lopilly Park, Chan Kee Park. PLoS One (2016)

(12) Ocular Blood Flow and Normal Tension Glaucoma. Ning Fan,Pei Wang, Li Tang, Xuyang Liu. BioMed Research International (2015)

 

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