Category Archives: Phagen

Auf Phagenjagd 7. Teil

Zuerst habe ich auf Agarplatten mit Kupfer und Sorbitol 18 verschiedene Isoloate von Erwinia amylovora isoliert und eine Gramfärbung durchgeführt.

3-18

 

Bei den Isolaten habe ich Nr. 4 und Nr. 18 ausgewählt, um Phagen zu finden.

4b

Erwinia Amylovora Isolat Nr. 4

18b

Erwinia Amylovora Isolat Nr. 18

Somit kann die Suche beginnen.

 

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Phagenlinks

Weiterführende Links über Phagen in den Medien

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Phage

Seit 2013 aktualisiere ich diese Seite regelmäßig. Damit eine Suchfunktion auf der Seite Sinn macht, fange ich keine neue an. In den letzten Jahren hat sich auch an dem Programm einiges geändert. Wenn ich Zeit habe, werde ich zumindest die größten Schnitzer und auch links bei älteren Beiträgen korrigieren. Aber ich freue mich über jeden Hinweis auf alte links oder kaputte Formatierungen.

Zuletzt aktualisiert am 08.11.2019

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Im Ärzteblatt kam wieder ein hervorragender Artikel über Prof. Dr. med. Christian Willy, Direktor der Klinik für Unfallchirurgie, Orthopädie und septisch rekonstruktive Chirurgie am Bundeswehrkrankenhaus Berlin, von Nadine Eckert:

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Am 02.11.2019 kam ein genialer Film auf arte:


Am 19.09.2019 kam im Ärzteblatt wieder ein hervorragendes Interview mit Professor Christian Willy über das Berliner Bundeswehrkrankenhaus:


Am 26.08.2019 kam im Tagesspiegel ein sehr interessanter Bericht über das Berliner Bundeswehrkrankenhaus von Christoph Kluge.

„Die Krankenhausapotheke könne aus mehreren Phagen ein individuelles Präparat für einen bestimmten Patienten zusammenstellen…. Im Rahmen des von Professor Willy geleiteten Forschungsprojektes namens „PhagoFlow“ arbeitet das Bundeswehrkrankenhaus mit dem Leibniz-Institut und dem Fraunhofer-Institut in Braunschweig zusammen. Auch an der Charité wird dazu geforscht. Ab Oktober 2020 beginnt die Praxis. Dann soll die Methode so weit ausgereift sein, dass sie regulär an Patienten eingesetzt werden kann. In Zukunft könnte die Behandlung auch von der Krankenkasse bezahlt werden. Darüber entscheidet der Gemeinsame Bundesausschuss, der das Forschungsprojekt „PhagoFlow“ fördert. Die Phagentherapie könne dann zum Beispiel Verkehrsunfallopfern mit infizierten Wunden helfen, sagt Willy.“

Hier gehts zu PhagoFlow und Professor Christian Willy:
https://innovationsfonds.g-ba.de/projekte/versorgungsforschung/ptmhbp-praktikabilitaetstestung-der-magistralen-herstellung-von-bakteriophagen-zur-therapie-septischer-infektionen-an-der-unteren-extremitaet-phagoflow.251


Am 12.08.2019 hat Thomas Häusler wieder einen hervorragenden Bericht über die Phagentherapie auf dem SRF verfasst:


In Illinois an der Loyola University Chicago wurde eine interessante Studie zum Mikrobiom im Urin von Frauen durchgeführt, also über das Phageom der Blase (bladder phageome).

Während die Anzahl der Phagensequenzen pro Genom variierte, enthielten Lactobacillus-Stämme aus der Blase häufig mehr als einen Phagen. Beispielsweise hatte ein Stamm von Lactobacillus jensenii das phagenreichste Genom, wobei 10 Phagen mit hoher Wahrscheinlichkeit und weitere drei Phagen mit geringerer Wahrscheinlichkeit vorhergesagt wurden.

Journal of Becteriology 2018:
Bacteriophages of the Urinary Microbiome
Taylor Miller-Ensminger, Andrea Garretto, Jonathon Brenner, Krystal Thomas-White, Adriano Zambom, Alan J. Wolfe, Catherine Putonti


Am 2. Juli 2019 ein sehr lesenswerter Artikel auf Zeit online von Bernd Kramer

„Für drei Wochen reiste Ekkehard Eichler im Juni vergangenen Jahres nach Georgien. Über ein Servicebüro buchten er und seine Frau ein Hotel, jeden Morgen zwischen elf und zwölf Uhr holte ihn der Dolmetscher ab und fuhr ihn zur Behandlung. „Das Wartezimmer war jeden Tag voll“, sagt Eichler. Georgier saßen da, aber auch Menschen aus aller Welt, aus den Niederlanden, aus Fernost. „Die Behandlung geht wie am Fließband.“


Am 1. Juli 2019 auf BR24 der Film von der ARD von Jürgen Seitz nochmal.

https://www.br.de/nachrichten/wirtschaft/bakteriophagen-warum-es-die-antibiotika-alternative-schwer-hat,RUgCcMa


Am 26.06.2019 kam in der Pharmazeutischen Zeitung ein Artikel von Christina Hohmann-Jeddi über die Aussichten einer Phagentherapie in Deutschland


Am 23.06.2019 kam auf dem Europamagazin der ARD von Jürgen Seitz ein Beitrag über Phagentherapie

Es gibt Infos zu Apotheken in Georgien, aber auch zur Phagentherapie in Belgien.


Die Faulbrut bei Honigbienen ist eine Bakterienerkrankung die die Brut befällt und diese tötet. Es gibt die Europäischen Faulbrut (EFB) Melissococcus plutonius und die Amerikanisch Faulbrut (AFB) Paenibacillus larvae. Die Brigham Young University in Utah hat ein sehr gutes Phagenprogramm und auch schon einige Erfahrung mit der Bekämpfung von Faulbrut machen können. Ein geniales Video hierzu gibt es auf youtube und sollte auch angeschaut werden, wenn man nicht so gut Englisch kann.


Am 23.05.2019 kam ein sehr gut recherchierter Bericht über Phagentherapie in Tiflis auf Deutschlandfunk Kultur von Christoph Kersting:

(Aber lieber Sprecher, auf Englisch heissen Phagen „phage“ nicht „fake“)


Das selbe Thema wie unten im Tagesspiegel am 10. Mai 2019 im Spektrum der Wissenschaft von Daniel Lingenhöhl

Den Nature Artikl dazu gibt es hier:


Am 09.05.2019 kam im Tagesspiegel von Sascha Karberg der Bericht

Wenn Antibiotika versagen

Es wird die Geschichte der Heilung einer Muskoviszidose Patientin von antibiotikaresistenten Mycobacterium abscessus in England erzählt.†


Am 04.04.2019 kam im Spektrum ein Artikel von Annika Röcker über den weiter unten erwähnten Science Artikel von Paul L. Bollyky von der Standford University.

Phagen als Schutzschild für Bakterien


Am 02. April 2019 war in Apotheke adhoc wieder ein Bericht über Phagomed und Professor Dr. Burkhard Wippermann:


Am 29. März war in Wissenschaft aktuell ein Bericht von Joachim Czichos über einen Science Artikel über Pseudomonaden und Phagen:


Am 18. Februar 2019 kam im Ärzteblatt ein Bericht über Antibiotikaresistenzen bei Aquakulturen, in dem eine Studie aus dem Microbiome (2019; doi: 10.1186/s40168-019-0632-7) diskutiert wird.

https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/101178/Antibiotikaresistenzen-Ausbreitungsmodelle-sollten-ueberprueft-werden

Hierbei meint Prof. Dr. Michael Schloter vom Helmholtz Zentrum München, „Die Erkenntnis, dass die Resistenzen auch abseits von Plasmiden im großen Umfang zwischen Bakterien übertragen werden, ist durchaus überraschend.
Ich persönlich halte die Erkenntnis eher überraschend, dass im Jahr 2019 noch ein Wissenschaftler nichts über Phagen oder horizontalem Genaustausch weiß.

Efflux-Pumpe von Bakterien pumpt störende Chemikalien wieder aus der Zelle heraus.

Nichts­des­to­trotz ist es eine wichtige und hervorragende Studie, die auch die Rolle der Efflux Pumpen bei Antibiotikaresistenzen berücksichtigt. Wer genaueres zu den Efflux Pumpen wissen will, kann sich meinen Bericht zu Mikrobiom und Glyphosat angucken.


Am 11. Januar 2019 kam ein sehr schöner Artikel auf scinexx das wissensmagazin: Die Stunde der Bakterienfresser von Daniela Albat. Der Artikel ist unterteilt in vier Themengruppen und erklärt sehr schön die Zusammenhänge:


Am 10.12.2018 kam auf auf apotheke adhoc ein sehr guter Artikel von Deniz Cicek-Görkem über Phage4Cure:


Hier wird erklärt, woher der Focus wohl seine merkwürdige Meldung hatte, dass eine Phagentherapie in Belgien erlaubt sei:

https://phage.directory/capsid/belgium-therapy/

Es ist so, dass das Belgische Parlament ein Gesetz erlassen hatte, wonach seit Januar 2018 Ärzte unter bestimmten Umständen eine Phagentherapie durchführen dürfen. Bisher ist aber nur das Queen Astrid Military Hospital in der Lage Phagen nach diesen Vorgaben herzustellen und anzuwenden. Die Focus Ente mit dem Rezept das man in Apotheken einlösen könne, bleibt also eine Ente.


Am 26.11.2018 kam ein absolut grauenhaft schlechter Artikel über Phagen im Focus: Weil Antibiotika versagen: Heilmethode aus Kaltem Krieg soll uns schützen von Monika Preuk. Wenn jemand von Naturwissenschaften absolut keine Ahnung hat, bekommt man einen Artikel über Kuratorinnen, Keime und biologische Genome heraus, in dem es vor wirren Behauptungen nur so wimmelt.  In Tradition des Focus (siehe weiter unten) wird weiterhin das Gerücht von Belgien fortgeführt und diesmal sogar von Frankreich schwadroniert. Der Focus bekommt mal wieder von mir das Prädikat „nur nicht lesen und wenn, dann nichts glauben“.

Klone des hanebüchenden Berichtes gibt es übrigens noch auf Seiten die sich „The World  News“ und einer Seite die „Flipboard“ nennt.


Am Am 03.11.2018 kam auf dem ZDF „Wie Viren die Medizin revolutionieren können“ von Alexander Fink.

In dem Beitrag werden zwei Fälle aus Tiflis vom Eliava Institut  vorgestellt und auch einer aus Polen vom Ludwik Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy

Weiter wird das Forschungsprojekts »Phage4Cure« vorgestellt, das ein Zusammenschluss vom Leibniz-Institut DSMZ,  dem Fraunhofer ITEM und der Charité–Universitätsmedizin Berlin mit Prof. Dr. Martin Witzenrath ist. Ziel ist die Charakterisierung, klinische Studien und letztendlich die Zulassung von Phagen gegen Pseudomonas aeruginosa.

Hier ein Artikel von apotheke adhoc dazu.


Die Deutsche Bundesstiftung für Umwelt (DBU) schlägt am 17.10.2018 in einer Pressemitteilung von Jessica Bode vor den

Alternativen für Antibiotika bei Nutztieren Vorzug geben

Eine Alternative zu Antibiotika wurde durch ein von der DBU fachlich und finanziell gefördertes Projekt in der Geflügel-Haltung gefunden. Innerhalb des Projekts habe das Unternehmen PTC Phage Technology Center aus Bönen (Nordrhein-Westfalen) auf Campylobacter Bakterien wirkende Phagencocktails entwickelt.


Ein etwas merkwürdiger Artikel erschien am 12.10.2018 im Tagesspiegel von Richard Friebe über den horizontalen Gentransfer durch Phagen:

Für alle die nicht wissen, was ein horizontaler Gentransfer ist, ist dieser Artikel womöglich hilfreich. Gerade weil weder ein Mechanismus entdeckt noch beschrieben wird, sondern auf deutsch kurz alles Mögliche angerissen und zusammengefasst wird.

Für alle die es etwas genauer wissen wollen, gibt es den Artikel von der Arbeitsgruppe um Professor José Penadés, Mikrobiologie-Professor an der Universität Glasgow, aus dem ISME Journal hier:

Phage-inducible chromosomal islands are ubiquitous within the bacterial universe 

Passend hierzu nochmal meinen Eintrag vom 24. Januar 2017:

In den Veröffentlichungen geht es darum, wie Phagen DNA verschiedener Bakterienstämme übertragen können, also den horizontalen Gentransfer. Den Forschern ist der Beweis gelungen, dass Phagen und Bakterien gelernt haben in großem Ausmass Gene auszutauschen, sozusagen die Evolution zu beschleunigen. Dies untermauert wieder die Theorie der „Superspreader“ (siehe weiter unten). Die Aussage, dass dies bei einer Phagentherapie berücksichtigt werden muss, ist sicher relevant. Noch relevanter ist dies aber bei einem Einsatz von Phagen in der Fleischindustrie.


Seit August 2018 gibt es am Vienna Biocenter die PhagoMed. Sie wurde von Prof. Dr. Burkhard Wippermann und drei weiteren Herren gegründet. Es wurden etwa 4 Mio. Euro eingeworben, um eine Phagenbehandlung bei infizierten künstlichen Gelenken zu untersuchen. Leider soll der eigentlich gute Ansatz durch sinnlose Tierversuche zerstört werden. Hierfür wird hunderten Mäuse und Ratten künstlich ein Biofilm anoperiert und einige Tiere werden mit einem Phagencocktail behandelt, bevor sie umgebracht werden. Die daraus folgenden positiven Ergebnisse werden dann in der Presse als Durchbruch gefeiert werden. Es läßt sich aber trotzdem hoffen, dass dann auch in einer klinischen Studie Menschen behandelt werden dürfen. Professor Wippermann, Chefarzt der Klinik für Unfallchirurgie und Orthopädie in Hildesheim, hat ja hier schon durchaus Erfolge aufzuweisen.


Am 19.07.2018 kam ein absolut genialer Artikel von Michael Steffen in der Saarbrücker Zeitung über neueste Forschung zum Mikrobiom und auch Phageom. Der sehr lesenswerte Artikel erläutert zum ersten Mal im deutschsprachigen Bereich sehr übersichtlich den momentanen Forschungsstand zum Mikrobiom. Dies alles in einer sehr gut verständlichen Sprache.


Das  Phagen Therapiezentrum (IPATH) an der Universität von Kalifornien, in San Diego, hat es am 21. Juni 2018 nach Science geschafft:

Das IPATH wird sich zunächst auf die Behandlung von Patienten mit chronischen, arzneimittelresistenten Infektionen im Zusammenhang mit Organtransplantationen (Implantaten  wie Herzschrittmachern oder Gelenkersatz) und Mukoviszidose konzentrieren.


Vielleicht kann man bald zur Therapie auch in die USA reisen. Am 21. Juni 2018 in der STAT:

Das neue Phagen Therapiezentrum ist an der Universität von Kalifornien, in San Diego:

Das Zentrum wird mit Unternehmen wie AmpliPhi Biosciences und Adaptive Phage Therapeutics zusammenarbeiten. Es soll u.a. auch Mukoviszidose  (cystic fibrosis) behandelt werden.


Im Spektrum der Wissenschaft erschien in April 2018 ein SPEZIAL über die faszinierende Welt der Mikroben. Das ganze Heft ist absolut lesenswert, aber ab Seite 54 ist ein genialer Artikel von Frau Professor Dr. Karin Mölling über den Stand der Phagentherapie.


Die FDA (U.S. Food and Drug Administration) gibt am 28. Februar 2018 grünes Licht für eine klinische Studie zur Behandlung von Morbus Crohn mit Bakteriophagen.


Am 18.04.2018 auf dem SWR2 Wissen von Katharina Ditschke und Ralf Kölbel:


Am 08.03.2018 war ein Artikel im Focus in dem Phagen angesprochen werden.

Wenn Antibiotika machtlos sind: Wie Forscher neue Waffen gegen Bakterien suchen.

Auch wenn der Artikel sehr schlecht ist, wird behauptet: „In Belgien immerhin dürften Ärzte einzelnen Patienten ein Rezept geben, so dass diese Phagen in einer speziell dafür ausgerichteten Apotheke holen können.“

Eine Suche im französischsprachigen Netz gab mir bisher keine Erhellung, was damit gemeint ist. Leider konnte ich keine spezielle Apotheke noch irgendwas in Belgien finden, was diese Behauptung erhärtet. Vielleicht gibt es in Zukunft mehr Informationen?


An der ETH-Zürich wurden Phagen entwickelt, die gezielt neu zusammengebaut werden können. Die Phagen werden am Computer entwickelt und die in vitro amplifizierte DNA kann sich in Listerien replizieren. Mit der Technologie hat Professor Loessners Team einen Schritt hin zur Nutzung von synthetischen Bakteriophagen gemacht.


Im Februar 2018 errichtete das Eliava Institut zusammen mit einem Reisebüro einen deutschen Internetauftritt, um eine Reise nach Tiflis für Patienten zu erleichtern:


Am 01.02.2018 kam auf Bayern 2 ein Bericht in in „IQ – Wissenschaft und Forschung“ über
Bakteriophagen mit einem Interview mit Dr. Christine Rohde vom Leibniz-Institut DSMZ und Dr. Thomas Rose vom Brüsseler Queen Astrid Military Hospital. Dr. Thomas Rose erzählt von einer erfolgreichen Heilung mit einer intravenösen Phagenbehandlung. Weiter werden Patienten auch wieder an das Eliava Institut nach Tiflis verwiesen. Auch das Ludwik Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy wird erwähnt. Ein Interview mit Professor Andrzej Gorski über chronischen Blasen- und Prostatainfektionen gibt Einblick in seine Arbeit. Weiter wird wieder der Einsatz von Phagen in der Agroindustrie gelobt.


Am 9. Dezember im Lancet:
Phage therapy: revival of the bygone antimicrobial von Geoff Watts


Auch wenn man keine Englisch versteht, gibt es hier sehr schöne Bilder


Am 27.11.2017 erschienen die ersten deutschsprachige Artikel über das Phageom auf dem Deutschlandfunk Nova und scinexx:

Zum Phageom gibt es auch hier auf dieser Seite einen Artikel


In den USA sollte eine junge Frau mit Mukoviszidose, die an einer Infektion mit Burkholderia cepacia lebensgefährlich erkrankt war, mit einer Phagentherapie geheilt werden. Burkholderia cepacia ist resistent gegen viele Antibiotika inklusive Aminoglykoside, Polymyxin B und Iodophore.

Leider ging die Vernetzung und Suche nach passenden Phagen für die junge Frau zu lange. Aber während der Suche entstand ein weltweites Netzwerk mit Wissenschaftlern .

http://phage.directory


Forschungsverbund startet mit dem Ziel, Bakteriophagen als zugelassenes Arzneimittel zu etablieren.

Das Forschungsprojekts »Phage4Cure« besteht  aus

dem Leibniz-Institut DSMZ

dem Fraunhofer ITEM

der Charité–Universitätsmedizin Berlin mit Prof. Dr. Martin Witzenrath

Ziel ist die Charakterisierung, klinische Studien und letztendlich die Zulassung von Phagen gegen Pseudomonas aeruginosa.


Ein sehr gutes „open access paper“ über das Phageom vom 24.09.2017 – allerdings auf Englisch. Das Phageom wird hier als Virom bezeichnet und hat auch sonst leichte sprachliche Mängel.


Pressemitteilung für das 1. Deutsche Bakteriophagen-Symposium an der Uni Hohenheim bis 11. Oktober 2017:

Antibiotika-Alternative: Forscher fordern klare Regeln für Einsatz von Bakteriophagen von Florian Klebs

Die Phagenseite der Universität Hohenheim befindet sich hier:

https://health.uni-hohenheim.de/phagen


Am 18. September erschien von Sonja Schmitzer auf DocChek ein Bericht über Phagentherapie in Tiflis und die Probleme der Anwendung in Deutschland:


Hübsche Aufnahmen von Phagen gibts auf der Seite vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie im Forschungsverbund Berlin e.V. (FMP):


Am 29.06.2017 kam in der Jüdischen Allgemeinen ein hervorragender Artikel von Ralf Balke:

Er zeigt die neuesten Forschungen vom Weizmann Institut auf und ist der erste deutschsprachige Artikel der die Wichtigkeit des Mirkobioms und damit auch des Phageom erkennt.


Am 21.06.2017 kam auf nature ein Bericht von Sara Reardon über die „neuen“ Phagen für die Bekämpfung von antibiotikaresistenten Bakterien.

Es sind jetzt einige Firmen dabei Phagen genetisch zu modifizieren, damit man sie patentieren kann.  Mit den patentierten Phagen und den dazugehörigen Bakterien werden momentan tausende an Mäusen todgequält, um dann festzustellen, dass die „neuen“ Phagen, ebenso wie die seit über 100 Jahren verwendeten Phagen, sicher sind. Mit dem Patent und einem solchen Zulassungsverfahren, das das Leid von Tieren fordert, läßt sich bestimmt viel Geld verdienen. Aber wohl auch Menschenleben retten.


In der Zeitschrift Critical Care berichten Wissenschaftler vom Queen Astrid Military Hospital am 4. Juni 2017 über einen Fall bei dem ein Patient mit einer lebensbedrohlichen Pseudomonas aeruginosa Infektion gerettert werden konnte. Mit unter den Autoren ist Dr. Thomas Rose, der weiter unten schon öfters erwähnt wurde.

Der Mann hatte ein schweres Nierenleiden und lag bereits im Koma. Die Phagen durften nach Artikel 37 (Unbewiesene Interventionen in der klinischen Praxis) und der Erklärung von Helsinki, verabreicht werden. So bekam der Mann für 10 Tage intravenöse Infusionen einer Phagenlösung gegen Pseudomonas aeruginosa. Es traten sofort Verbesserungen ein und der Mann erholte sich so weit. Allerdings verstarb er 4 Monate nach der Phagenbehandlung an einer Sepsis, verursacht dieses Mal durch Klebsiella pneumoniae.


Im Bundesstaat Washington konnte ein kleiner Junge, der an MRSA litt, mit Phagen aus Tiflis geheilt werden. Wie die Familie an die Phagen kam wird nicht erwähnt. Auf jeden Fall bekamen sie Unterstützung von Dr. Elizabeth Kutter vom Evergreen State College in Olympia.

http://komonews.com/news/healthworks/young-edmonds-boy-mrsa-free-after-unusual-treatment


In der Braunschweiger Zeitung gab es am 05.06.2017 eine Serie über Bakteriophagen.

Phagen machen Hoffnung im Kampf gegen Infektionen von Johannes Kaufmann.

Viren sollen gefährliche Krankenhauskeime bekämpfen von Johannes Kaufmann.

Multimedia Reportage: Phagen, die Bakterienfresser von Johannes Kaufmann.

Die sehr interessante Multimedia Reportage wird kostenfrei zur Verfügung gestellt. Vielen Dank! Darin ist vor allem die Seite 4 empfehlenswert, auf der Seite wird ausführlich über das Eliava Institut in Tiflis berichtet wird.


Zeitlich passend zum unten erwähnten Werbefilm von der Firma Micreos hat Professor Stephen T. Abedon einen Kommentar in Frontiers in Microbiology verfasst. Im Kommentar geht es unter anderem um die Kommunikation von Phagen und auch um die weiter unten erwähnte Veröffentlichung von Erez et al. und dem Arbitrium-System. (Einen sehr guten deutschen Artikel zum Arbitium-System  gab es am 20.01.2017 von Jürgen Langenbach in „Die Presse“: Auch Viren kommunizieren)

Professor Stephen T. Abedon diskutiert in dem Kommentar über die verschiedenen Zyklen von Phagen und die möglichen, unerforschten Mechanismen. So gibt es die „lysis inhibition“, also die Verzögerung der Lysis, die nach „Absprache“ der Phagen zu einer „Superinfektion“ führen kann. Die „lysis inhibition“ verlängert ähnlich wie die lysogene (temperente) Infektion die Dauer der Infektion. Welcher Zyklus (lysogen, lytisch oder lytisch inhibiert) bei den Phagen vorherrscht, entscheiden unerforschte chemische Signale und nicht wie unten in dem Film von Odysso vorgeschlagenen Modell der „Varianten“. Es ist also deutlich komplizierter.


Am 30. Mai 2017 kam im ARD auf Odysso ein Werbefilm der niederländische Firma Micreos. Im Film werden lysogene Phagen für eine „Variante“ gehalten und angeblich würden temperente Phagen, die nach Auffassung der Autoren eine „Phagenvariation“ sind, in der Lebensmittelindustrie nicht eingesetzt.

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Am 20. Mai erschien in der Frankfurter Allgemeinen Zeitung ein ausführlicher Bericht über das Eliava Institut in Tiflis von Sebastian Pranz.

Der sehr interessante Artikel ist auf jeden Fall lesenswert und es gibt auch ein äußerst interessantes Interview mit der Leiterin Inga Georgadze und jede Menge Hintergrundinformationen.

Institutsleiterin Inga Georgadze

Eine französische Bloggerin mit dem Namen Valou, die unter einem Lungenemphysem leidet, hat sich in Georgien behandeln lassen. Sie hat unter anderem eine Infektion mit Antibiotika resistenten Pseudomonas aeruginosa.

In ihrem Blog berichtet sie ausführlich über ihre Reise nach Tiflis, ihre Krankheit und auch ihre Hoffnung und Fortschritte. http://valouengeorgie.blogspot.de


Am 25.April 2017 vermeldete die Universität von San Diego die Heilung eines Patienten mit multiresistenten Bakterien. Der Patient wurde mit einem intravenösen Phagencocktail geheilt. Dies war möglich mit einer Notfallgenehmigung der FDA (Food and Drug Administration). Die Phagen stammten vom NMRC in Frederick, dem Zentrum für Phage-Technologie an der Texas A & M Universität und AmpliPhi.


Am 06.04.2017 kam auf Bayern 2 ein sehr interessanter Radiobeitrag auf radioWissen:

Im 1. Teil: Viren gegen Krebs – Hoffnungen der Forscher

und 2. Teil: Bakteriophagen – Ein altes Heilmittel wird wiederentdeckt

Danke Renate!


Im März erschien in der Zeitschrift Science wie Entzündungsreaktionen den horizontalen Gentransfer von Phagen auf Salmonellen verstärken: Inflammation boosts bacteriophage transfer between Salmonella spp.. Peter Rüegg von der Hochschulkommunikation der
Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH Zürich) hat den Fachartikel am 29.03.2017 für den idw (Informationsdienst Wissenschaft) ins Deutsche übersetzt:

Entzündung weckt Schläfer


Am 24. Januar 2017 kam in PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America) ein Artikel über eine Veröffentlichung in Cell vom 12. Januar 2017.

In den Veröffentlichungen geht es darum, wie Phagen DNA verschiedener Bakterienstämme übertragen können, also den horizontalen Gentransfer. Phagen können in Anwesenheit ihrer Wirtsbakterien auch resistente Bakterien befallen oder zerstören. Den Forschern ist der Beweis gelungen, dass Phagen und Bakterien gelernt haben in großem Ausmass Gene auszutauschen, sozusagen die Evolution zu beschleunigen. Dies untermauert wieder die Theorie der „Superspreader“ (siehe weiter unten). Die Aussage, dass dies bei einer Phagentherapie berücksichtigt werden muss, ist sicher relevant. Noch relevanter ist dies aber bei einem Einsatz von Phagen in der Fleischindustrie.

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Am 25.01.2017 kam in „apotheke adhoc“ ein Artikel von Nadine Tröbitscher über die Anwendung von Phagen auf Lebensmitteln. Der niederländische Hersteller Micreos rechnet mit einer Zulassung seiner Präparate für den deutschen Markt noch in diesem Jahr.

Nach den USA und der Schweiz werden nun auch bald in Deutschland Phagen in der Agrarindustrie eingesetzt werden. Was ich schon 2013 befürchtet habe, tritt nun ein. Ein mächtiges Mittel, das zur Therapie beim Menschen hätte eingesetzt werden können, verkommt zum Vehikel der Industrie. Wer wissen will, was passieren wird, soll meinen Kommentar zu den Superspreaders zwei Abschnitte weiter unten lesen.

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Am 18. Januar 2017 kam in der Fachzeitschrift Nature ein Artikel über die Kommunikation von Phagen.

Eine israealische Forschergruppe vom Weizmann Institut konnte zeigen, dass spezielle Phagen die  Bacillus befallen, mit einem kleinen Peptid über 6 Aminosäuren, zwischen dem lysogenen und lytischen Zyklus umschalten können. Die Forschergruppe benannte die Art der Kommunikation mit Arbitrium-System.

Einen sehr guten deutschen Artikel dazu gab es am 20.01.2017 von Jürgen Langenbach in „Die Presse“: Auch Viren kommunizieren

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Die „American Society for Microbiology“ hat einen kurzen Bericht von Joanna Urban über die Gefahren der Phagentherapie heraus gebracht.

Der Bericht bezieht sich auf sogenannte „Superspreaders„. Das sind Phagen die sehr stark verschiedene Gene austauschen können. Gerade im Hinblick auf Antibiotikaresistenzen, könnte dies Probleme bereiten. Allerdings sehe ich hier im Gegensatz zu Frau Urban bei einer Phagetherapie bei Menschen oder Tieren weniger eine Gefahr, als in der Fleischindustrie. So ist der Einsatz von Phagen auf Fleisch in den USA schon länger genehmigt und in Europa wird momentan darüber diskutiert.

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Am 02.01.2017 kam in der Ärztezeitung ein sehr gut recherchierter Artikel von Peter Leiner über den aktuellen Stand der Phagentherapie und die dazugehörigen klinischen Studien.

Kampf gegen MRSA

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Im Jahre 1917 hat Felix d’Herelle das Wort Bacteriophage, also Bakterienfresser, aus dem Griechischen „baktêria“ und „phagein“, geprägt. Zu diesem Anlass gibt es vom 24. bis 27. April die Feier vom Pasteur Institut mit einem Symposium und einem „Phagentherapietag“ in Paris. Mit dabei sind die weltweit besten Wissenschaftler und natürlich auch das Eliava Institut mit Mzia Kutateladze:

  • Bruce ALBERTS
    , University of California, San Francisco, Vereinigte Staaten
  • Dennis BAMFORD, University of Helsinki, Finland
  • Roger HENDRIX, University of Pittsburgh, Vereinigte Staaten
  • Rob LAVIGNE, University of Leuven, Belgien
  • Petr LEIMAN, EPFL, Schweiz
  • Debby LINDELL, Technion Biology, Israel
  • Sylvain MOINEAU, Université Laval, Kanada
  • Michel MORANGE, ENS, Frankreich
  • Margarita SALAS FALGUERAS, Universidad Autónoma de Madrid, Spanien
  • Matthew SULLIVAN, The Ohio State University, Vereinigte Staaten
  • Paulo TAVARES, Institut de Biologie Intégrative de la Cellule, Frankreich

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Am 14. Dezember 2016 kam auf Arte Xenius die Wiederholung vom Film Viren als Helfer vom November 2015.  Der Film zeigt das Übliche, also das Leibnitz Institut mit Frau Dr. Christine Rohde und Dr. Thomas Rose vom Brüsseler Queen Astrid Military Hospital.

arte

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Am 7. Dezember 2016 kam in STAT news ein Bericht von Carl Zimmer über die Heilung einer Infektion von Pseudomonas aeruginosa mit Phagen. Die Heilung erfolgte mit Hilfe des Labors von Prof. Dr. Paul Turner von der Yale Universität und mit Genehmigung der FDA.

A virus, fished out of a lake, may have saved a man’s life — and advanced science

Der Arzt Dr. Khodadoust litt an einer Krankenhausinfektion mit Pseudomonas aeruginosa die sich fast nicht mehr mit Antibiotika behandeln ließ. Die Antibiotikaresistenz kommt oft durch eine Pumpe in der Zellwand der Bakterien, die das Antibiotika wieder aus der Zelle heraus pumpen kann. Die Arbeitsgruppe um Prof. Turner sucht gezielt nach Phagen, die an diese Pumpe binden, um in die Zelle von Pseudomonas aeruginosa einzudringen und diese dann zerstören. Die Immunantwort der Bakterien hierauf ist, dass sie keine Pumpen mehr bilden. Diese Bakterien kann man mit einem Antibiotika abtöten. Der Phage OMKO1 wurde dann gezielt in den Brustraum injiziert und es erfolgte auch die Behandlung mit Antibiotika. Fünf Wochen später konnten keine Pseudomonas aeruginosa mehr nachgewiesen werden. Der Patient gilt als geheilt.

Die Behandlung soll in ferner Zukunft bei Patienten mit Mukoviszidose eingesetzt werden können. Allerdings handelt es sich hier um einen Einzelfall mit einer Sondergenehmigung der FDA. Bevor weitere Menschen behandelt werden dürfen, muss erneut die Heilung auch mit Mäusen nachgewiesen werden. Da sieht man dann wieder wie wichtig Tierversuche sind.

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Am 8. November 2016 in Medizin-Aspekte:
Vor dem Einschläfern gerettet: Phagentherapie unterstützt Nürnberger Nashorn bei der Heilung

panzernashorn

Die Behandlung mit Bakteriophagen hat ein Panzernashorn im Tiergarten Nürnberg davor bewahrt, eingeschläfert zu werden. Der 28-jährige Nashornbulle Ropen hatte sich eine schwere Entzündung am Fuß zugezogen, die sich immer weiter ausbreitete. Ein Kontakt zu Dr. Christine Rohde vom Leibniz-Institut DSMZ brachte die Heilung. Auf einer Forschungsreise hatte sie sich in Tiflis privat ein verbreitetes Standard Phagen-Medikament gekauft. Diesen Phagencocktail stellte sie nun dem Tiergarten Nürnberg für die Behandlung von Ropen zur Verfügung.

Der Erfolg war durchschlagend. Bereits nach der ersten Anwendung zeigte sich eine Verbesserung. Zwar waren noch eine zweite und dritte Behandlungsrunde nötig und zwischenzeitlich musste über die DSMZ Phagen-Nachschub aus Georgien bestellt werden, doch die Wissenschaftlerin zeigt sich begeistert: „Unseres Wissens nach ist das die erste Phagenbehandlung eines Wildtiers überhaupt. Und dass der Cocktail so gut anschlägt, übertrifft meine Erwartungen.“

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Da heute immer wieder angeblich hoch aktuelle Berichte auftauchen, denen zufolge Forscher entdeckt hätten, dass Phagen Gene von Bakterien horizontal austauschen können, möchte ich hier auf einen hübschen Artikel dazu in der ZEIT von Theo Löbsack aus dem Jahre 1962 aufmerksam machen:

http://pdf.zeit.de/1962/08/tauschgeschaeft-mit-erbanlagen.pdf

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Am 17.10.2016 veröffentlichte das Spektrum einen Bericht von Kathrin Burger über Viren im Darm

spektrum

Der Artikel gib einen guten Überblick über Viren im Darm im allgemeinen. Allerdings wird der weiter unten erwähnte PNAS Artikel vom August noch nicht berücksichtigt. Auch wird merkwürdiger Weise den Wissenschaftlern die Schuld daran gegeben, dass nicht genug am Phageome geforscht würde: „Bislang wird die Erforschung jedoch noch durch kognitive Blockaden in den Köpfen der Wissenschaftler behindert“

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Auf dem WDR5 kam am 04.10.2016 eine Radiosendung über die Heilung von Achromobacter mit Phagen. Mit dabei Frau Dr. Christine Rohde von der DSMZ, das Eliava-Institut für Phagenforschung, Dr. Thomas Rose vom  Brüsseler Queen Astrid Military Hospital und viele mehr:

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In der Pharmazeutischen Zeitung online erschien in der Ausgabe 35/2016 ein sehr ausführlicher Bericht von Dr. Theodor Dingermann und Dr. Ilse Zündorf über die Phagentherapie.

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Biologische Waffen gegen Bakterien
Neben einem sehr ausführlichen Blick auf die Geschichte der Phagentherapie wird auch rechtliches zur Phagen­therapie in Europa mit Blick auf Polen besprochen:

„Innerhalb der Europäischen Union ist nur in Polen eine Phagentherapie als »Compassionate Use« möglich. Seit 2005 besteht am Ludwik Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy eine Abteilung für Phagentherapie, an der sich Patienten, bei denen eine Antibiotikatherapie versagt hat und die keine andere ­Heilungschance haben, nach der ­Deklaration von Helsinki einem Therapieversuch mit Phagen unterziehen ­können. Derzeit sind Infektionen mit 15 verschiedenen Bakterien behandelbar, darunter Staphylococcus, Enterococcus, Pseudomonas, Escherichia und Acinetobacter. Ein Therapieversuch dauert sechs bis acht Wochen und kostet etwa 650 bis 1400 Euro (www.iitd.pan.wroc.pl/en/OTF).“

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Am 29. August kam in der wissenschaftlichen Zeitschrift PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) der Fachartikel „Healthy human gut phageome“  über das sogenannte Phageome. Das Phageome sind die Phagen die sich im Mikrobiom eines Menschen befinden und das weitgehend unerforscht ist. In dem Artikel geht es um das Phageome des Magens in gesunden Menschen (healthy gut phageome, HGP) und auch bei kranken Menschen. Es konnte nachgewiesen werden, dass bei Menschen mit Morbus Crohn und mit Colitis ulcerosa das HGP Phageome signifikant kleiner ist.

Wer Englisch kann sei auf die gut verständliche Zusammenfassung bei NPR verwiesen:

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Es wird heute auf Konferenzen bei Virologen spekuliert, dass jeder gesunde Mensch eine große Anzahl verschiedener Phagen „auf Abruf“ im Magen und Darmbereich hat, die sich dann im Falle einer Infektion mit bestimmten Bakterien sofort auf diese stürzen.

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Am 25.08.2016 war von John Holden in „The Irish Times“ der Artikel

Antibiotics crisis: is phage therapy the answer?

Der Bericht geht u.a. um das Sart-up „EpiBiome“ in San-Francisco, das die Phagetherapie in Zusammenarbeit mit den Experten des Ludwik-Hirszfeld-Institute und Professor Andrzej Gorski  in Warschau, etablieren will.

In dem Bericht werden von Professor David C Coleman vom Trinity College Dublin, zum ersten mir bekannten Mal, diskussionswürdige Probleme der Phagentherapie erörtert. So spricht er zum einen Probleme mit den unerforschten Interaktionen von Phagen und Phagen Hybriden an. Zum anderen erwähnt auch er wie  Professor Dr. Martin Witzenrath eine „gute Herstellungspraxis“. So wird für eine Phagentherapie ein individueller Phagencocktail hergestellt mit mindestens drei verschiedenen Phagen. Falls in dem Cocktail aber ein Phagenstamm nun „gute“ Bakterien vernichtet, wäre dies unter Umständen fatal. Das Abtöten von „guten“ Bakterien durch eine unsachgemäße Phagentherapie kann zu nachfolgenden schweren Infektion führen.

Aus diesen Gründen wäre wohl eine ordentlich Phagenforschung und auch das Sequenzierung der einzelnen Phagen, sowie des Phagencocktails, ein durchaus sinnvoller Ansatz. Vor allem anstatt Gelder an sinnlosen Tierversuchen zu verschwenden, was auch heute leider immer noch geschieht und was von dümmlichen und unfähigen „Forschern“ verlangt wird.

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Am 14.08.2016 erschien in der WELT von Pia Heinemann der Artikel

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Die Heilung aus der Kloake   

Der Artikel geht u.a um Frau Dr. Christine Rohde von Deutschen Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen (DSMZ) von der Leibniz Gemeinschaft. Frau Heinemann erwähnt auch mutig andere Gründe, warum es bis heute in Deutschland keine Phagenmedizin gibt:

„Es geht nicht nur um Kosten und Bürokratie – sondern auch um tief sitzende politische Ressentiments. Phagen statt Antibiotika, das klingt für viele Ärzte des hiesigen Gesundheitswesens nach Schmuddelmedizin, nach einem esoterischen, unwissenschaftlichen Ansatz, nach einem Kotau des Westens vor dem Osten.“

In dem Artikel wird auch Professor Dr. Martin Witzenrath, Lungenexperte an der Berliner Charité, erwähnt, der mehr Studien und eine gute Herstellungspraxis für Phagen fordert. Aus diesen Gründen will er eine neue klinische Studie ins Leben rufen. Eine, deren Design noch besser ist als das von Phagoburn.

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Am 21.07.2016 erschien im Online Journal der Leibniz Gemeinschaft ein hervorragender Artikel von Miriam Ruhenstroth:

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Darin auch ein Interview mit Dr. Christine Rohde warum es in Deutschland noch immer keine offizielle Phagentherapie gibt, obwohl alles bereit sei: „„Wir haben das Wissen, es gibt genug gute Wissenschaftler, die Ärzte wollen es, die Patienten wollen es – also wo ist das Problem?“

Die vergessenen Heerscharen

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Das als großartig angekündigte Projekt Phagoburn, das seit 2015 von der EU als klinische Phase finanziert wurde, ist wohl an den Zulassungsbehörden gescheitert. Mehr dazu in „Die Presse“ von Jürgen Langenbach am 28.06.2016:

Antibiotika-Alternative: Hoffnung auf Phagentherapie gedämpft

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Am 14.06.2016 sendete der NDR in der Sendung Visite eine Wiederholung des Berichts vom 10.12.2013 . Aus diesem Grund ist der Link wieder bis zum 14.06.2017 verfügbar. Allerdings sind die gezeigten Informationen deshalb etwas veraltet.

NDR

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Seit Juni 2016 wirbt Staphefekt mit einem Produkt das Endolysin enthält und das gezielt nur Staphylococcus aureus lysieren soll. Die Cremes werden unter dem Namen Gladskin in Europa vertrieben. Auch wird ein Gel namens Staphefekt™ XDR.300 verkauft das sich zur gezielten Behandlung einer Staphylococcus aureus Besiedlung eigenen soll.

Dazu gab es im wallstreet-online 2014 einen Artikel: Niederländisches Biotech-Unternehmen Micreos bringt erstes bakterientötendes Enzym zur Behandlung von MRSA am Menschen auf den Markt.

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Am 30.05.2016 war erneut ein Bericht über die Professor Dr. Hansjörg Lehnherr und die PTC Phage Technology Center GmbH in der wa.de:

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Die PTC Phage Technology Center GmbH, seit 2008 im Kompetenzzentrum Bio-Security ansässig, beschäftigt sich vor allem mit der Forschung, Herstellung und Vertrieb von Bakteriophagen.

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In der Mediathek vom ARD gibt es den Film von Herrn Beckmann bis zum 24.05.2017 zum anschauen.  Auch  Dr. Christine Rohde  vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) und Dr. Thomas Rose vom  Brüsseler Queen Astrid Military Hospital sind dabei. Im Film wird kritisch hinterfragt, warum in Europa eine Phagentherapie nicht erlaubt ist und es wird eine Reise nach Tiflis mit einer Patientin gemacht.

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Am 26.05.2016 kam im Deutschlandradio Kultur von Maren Schibilsky:

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Am 21.05.2016 berichtete Susanne Schaeffer in Bild am Sonntag über Phagen, um die neue Dokumentation über Tiflis mit dem Titel „Tödliche Krankenhauskeime – Neue Gefahren, neue Hoffnungen“ vorzustellen, die am Dienstag auf der ARD ausgestrahlt wird.

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focus

Über den Film berichtet auch der Focus am 25.05.2016               

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Am 19.05.2016 erschien von Till Opitz als Moderator und Martin Winkelheide als Gesprächspartner im Deutschlandfunk ein interessanter Bericht mit dem Titel

Zell-Piraten zerstören Bakterien

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Auf der Seite ist auch ein sehenswerter Film von Matt Cirigliano mit verlinkt.

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Am 26.04.2016 erschien ein kleiner Fallbericht im Blog von Frau Ährenwort über die Hilfe von Dr. Nodar Danelia und die D&D Pharma:

Der Feind in meinem Kopf

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Die Phagen-Therapie Seite aus der Schweiz ist seit April 2016 online. Die Seite bietet für Hilfesuchende einen Ansprechpartner.

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Die Phagentherapie wird auch für Laien genau erklärt und es gibt Fallgeschichten über eine Reise nach Tiflis.

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Am 11. April 2016 kam ein sehr ausführlicher Bericht auf „Puls“ vom SRF:

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Phagen: Ausweg aus der Antibiotika-Krise? 

Das Fernsehen begleitet Beat Koller auf seinem Weg nach Tiflis an das Eliava-Institut für Phagenforschung zur Therapie. Leider glänzen die Experten in dem Beitrag nicht gerade vor Sachkenntnis, deshalb kann man während der Diskussionen getrost weghören. Ansonsten ist der Bericht aber vom SRF sehr gut gemacht.

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Es gibt es hierzu noch keine Artikel in deutscher Sprache, aber für alle die Englisch können, ist der Bericht von Jon Palfreman vom 23.03.2016 absolut empfehlenswert:

The Virus That Could Cure Alzheimer’s, Parkinson’s, and More

Alzheimer

Es wird berichtet, wie der E.coli Phage M13 in naher Zukunft helfen könnte Alzheimer und auch Parkinson zu heilen. So soll das GP3 Protein von M13 an toxischen Amyloid Aggregaten binden. Die Firma NeuroPhage, die die Grundlagenforschung hierzu geleistet hat, hat anhand des Phagen M13 nun ein Arzneimittel entwickelt und ist momentan dabei das Regulierungssystem der FDA zu durchlaufen. Bisher hat sich das Arzneimittel „NPT088“ als sicher erwiesen. Dieses Jahr soll die Phase 1A, also eine klinische Studie an gesunden Personen, starten. Bei positiven Ergebnissen kann in den nächsten Jahren mit der Phase 2 (Test an erkrankten Menschen) begonnen werden.

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Am 01.04.2016 erschien in der Neuen Zürcher Zeitung ein Artikel von Ulrike Gebhardt mit dem Titel
Viren als intelligentes Arzneimittel

April2016

Der Artikel ist deutlich besser recherchiert als ihr Artikel 2013 im Spektrum und beinhaltet alle aktuellen Projekte. So wird Phagoburn besprochen, das Ludwik-Hirszfeld-Institut in Polen, das Eliava-Institut für Phagenforschung in Tiflis, das Leibniz-Institut (DSMZ), die aktuelle Forschung an der ETH und auch am MIT in Boston. Auch die Problematik einer Phagentherapie und die Probleme mit Genehmigungen innerhalb der EU werden angesprochen.

Für alle die sich einen guten Überblick schaffen wollen, absolut lesenswert!

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Am 18.03.2016 erschien im Tagesanzeiger von Andrea Hoferichter der Artikel:

Aufs Töten von Bakterien programmiert 

tagesanzeiger

In dem Artikel wird das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) erwähnt mit Dr. Christiane Rohde, aber auch Phagoburn und das „National Institute of Allergy and Infectious Diseases“ ­(NIAID).  Es wird auch erläutert, warum eine Phagentherapie nach Europäischem Recht nicht möglich ist. Des weiteren werden die unsinnigen Versuche erwähnt, dem Europäischen Recht Genüge zu tun, indem man blödsinnige Tierversuche betreibt.

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Am 05.03.2016 erschien in „Die Presse“ von Von Jürgen Langenbach ein sehr gut recherchierter Artikel über Eliava und d’Hérelle von den Anfängen der Phagentherapie in Georgien:

diepresse

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Am 23. Februar 2016 auf 3sat bei nano ab Minute 7:17

nano

Die Bakterienfresser

Sehr guter kritischer Bericht mit Dr. Christine Rohde  vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) und Dr. Thomas Rose vom  Brüsseler Queen Astrid Military Hospital. Auch die Lysando AG mit Dr. Kristin Hasselt ist dabei mit wirklich wunderschönen, einmaligen Aufnahmen vom Elektronenmikroskop. Es wird auch das Phage Therapy Center in Tiflis erwähnt. Unbedingt sehenswerter Beitrag!

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The Scientist brachte am 1. Januar 2016 einen hervorragenden Bericht von Jyoti Madhusoodanan

Viral Soldiers
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Phage therapy to combat bacterial infections is garnering attention for the second time in 100 years, but solid clinical support for its widespread use is still lacking.

Mzia Kutateladze, die Direktorin des Eliava Institute of Bacteriophages, Microbiology and Virology sagt, sie erhält eine wachsende Zahl von Anfragen für die Behandlung, einschließlich von Patienten aus den USA und Westeuropa. „Sie schicken uns klinisches Material, entweder Kulturen oder Tupfer“ sagt sie. „Wir testen zuerst unsere kommerziellen Produkte. Wenn sie nicht funktionieren, identifizieren wir Phagen aus der Bibliothek und passen sie an bevor der Phagencocktail an den Patienten eingesetzt wird.“ Die Patienten können dann zur Behandlung in die Klinik reisen oder das Eliava Institut verschickt die Phagen auch, dann obliegt aber die Behandlung damit dem Patienten selbst.

Die Behandlung von Infektionen des Gastrointestinaltraktes, ist eine der erfolgreichsten Anwendung der Phagentherapie. The Scientist hat hierzu eine wunderschöne Seite gestaltet. Die PDF gibt es hier Clearing Gut Infections und im web kann man es hier anschauen Clearing Gut Infections.

Am Ende des Artikels ist eine Liste mit einer Auswahl von Unternehmen aus den USA und Europa, die über die Phagentherarpie forschen und auch schon klinische Studien machen. Unter den europäischen Firmen ist vor allem Micreos in den Niederlanden und TechnoPhage in Portugal zu erwähnen.

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Die D&D Pharma Pte Ltd. hat sich in Deutschland auf die Behandlung mit Phagen spezialisiert. Auf ihrem Internetauftritt kann man sich auch gut informieren. Leider nur auf Englisch:

http://bakteriophag.com

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Das Jounal Nature hat am 3. Dezember 2015 einen kurzen Artikel von Forest Rohwer und Anca M. Segall 100 Jahre nach Erscheinen des Artikels AN INVESTIGATION ON THE NATURE OF ULTRA-MICROSCOPIC VIRUSES von Frederick William Twort im Lancet gebracht.

In retrospect: A century of phage lessons

Nature

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Am 19.11.2015 auf Xenius von Arte

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Am 11.10.2015 und am 04.11.2015  liefen auf der ARD in der Sendungen „W wie Wissen“ und „alles wissen“

Phagen – hilfreiche Viren im Kampf gegen bakterielle Infektionen

Phagen – hilfreiche Viren

Rose Thomas

In der Folge wird zum ersten Mal im deutschen Fernsehen auf das europäische Projekt Phagoburn eingegangen. So wird die Gruppe um Dr. Thomas Rose vom  Brüsseler Queen Astrid Military Hospital erwähnt. Dort wurden in den vergangenen Jahren bereits mehrere scheinbar hoffnungslose Fälle mit Phagen therapiert.

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Auch Dr. Christine Rohde kommt zu Wort „Ich glaube ganz bestimmt, dass wir, in die Zukunft geblickt, Phagen-Therapie in der EU etabliert haben werden. Aber es wird noch einige Jahre brauchen.“

Der Film ist in der ARD Mediathek bis 05.11.2016 verfügbar.

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Giles

Am 20. Oktober 2015 erschien in „Wissenschaft aktuell“ die deutsche Zusammenfassung eines Fachartikels
aus dem Journal PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) von Joachim Czichos. Die Gruppe um Jeremy Barr von der San Diego State University konnte zeigen, dass Phagen ihre Erfolgsquote bei der Jagd nach Bakterien erhöhen, indem sie sich immer wieder kurzzeitig an Proteine des Schleims anheften. Diese Jagdtechnik könnte durch gentechnische Veränderungen noch optimiert werden, um beispielsweise Schleimhautinfektionen bei Mukoviszidose mit einer Phagentherapie besser behandeln zu können

Wie Phagen jagen

In der Ärztezeitung erschien am 09.10.2015 ein Artikel von Peter Leiner über die klinischen Studien der Phase-I/II-  von Phagoburn.

 Mit Viren Antibiotika-resistente Bakterien bekämpfen

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Am 30.09.2015 erschien im Deutschlandfunk von Joachim Budde ein Bericht über das Institut für medizinische Mikrobiologie am Universitätsklinikum Aachen. Dort forscht Professor Hans-Peter Horz nach Phagen gegen Bakterien der ESKAPE-Gruppe.

Suche nach den vergessenen Viren

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Wer englische Fachveröffentlichungen lesen kann, sei an Professor Stephen T. Abedon von der Ohio State Universitiy verwiesen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. Er veröffentlicht fast ausschließlich in frei zugänglichen Zeitschriften.

Unter vielen anderen gibt es auch eine Seite mit einer Linkliste zu Firmen, die Therapien mit Phagen anbieten, oder sich damit beschäftigen: http://companies.phage.org

Phage

Seit September 2015 gibt es die Seite Phage-Tours im Netz. Hier werden Reisen nach Tiflis an das Eliava Institut zur Phagentherapie angeboten. Dazu gehört eine deutschsprachige  „private Informationswebsite über Phagen und Phagentherapie“.  Die Seite Eliava-Phagentherapie soll „in Kürze“ mit Informationen gefüllt werden.

  • diese Seite ist seit 2016 wieder abgemeldet!

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RTL info

Im belgischen Fernsehen wurde am 1.9.2015 über das „Hôpital militaire de Neder-Over-Heembeek“ berichtet. Dort wird im Rahmen des europäischen Projekts Phagoburn geforscht. Das Video vom belgischen RTL ist auf französisch:

Etude sur les bactériophages à l’hôpital militaire de Neder-Over-Heembeek

PIRNAY

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Im amerikanischen online Journal „Prevention“ erschien im Januar 2015 ein sehr spannender Artikel über Laura Roberts, die nach 7 Jahren Krankheit und mit 3 verschiedenen MRSA Stämmen nach Tiblis gereist ist, nachdem ihre Ärzte sie aufgegeben hatten. Der Artikel beleuchtet auch, warum eine Phagentherapie in den USA nicht möglich ist. Die Gründe hierfür lassen sich sehr gut auch auf Europa übertragen. Es wird sehr pessimistisch erwähnt, dass die Menschen leiden und sterben müssen, weil sich eine Phagentherapie nicht in die Arzneimittelgesetze einfügen lässt. Leider funktioniert das System relativ unabhängig vom Heilungserfolg. Den lesenswerten Artikel gibt es auf Englisch hier:

A Cure Exists For Antibiotic-Resistant Infections.
So Why Are Thousands Of Americans Still Dying?
Deadly antibiotic-resistant infections have American doctors trembling. Thanks to a therapy long forgotten here, one country in Eastern Europe is having no such crisis. So why isn’t the US on board?
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Am 29.05.2015 und am 08.06.2015 erschienen auf biotechnologie.de Berichte über Biotech-Firmen wie Lysando, die neue Studiendaten zu Artilysinen vorgestellt haben.

MRSA: Mit Killerenzym gegen Krankenhauskeime 

Lysando: Phagen-Waffe gegen Problemkeime

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Am 29.05.2015 erschien im Tagesspiegel ein kleiner Bericht von Sascha Karberg in dem auch das Phagoburn der Europäische Kommission erwähnt wird:

Die Bakterienfresser
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Das Europäische Projekt Phagoburn beginnt im Sommer 2015 mit den ersten klinischen Studien für den Einsatz von Bakteriophagen gegen Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa bei Patienten mit Verbrennungen an der Haut. Die Projektpartner sind in Frankreich, Belgien und das Unispital Lausanne.

Über die Schweizer Studien ist am 22.05.2015 in „20 Minuten“ ein Bericht von Claudia Hoffmann erschienen:

Viren sollen künftig Antibiotika ersetzen

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Beitrag am 06.05.2015 von Axel Wagner auf Odysso (SWR Fernsehen)

odysso

Mit dabei Dr. Christine Rohde vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) und ganz kurz Prof. Dr. Burkhard Wippermann. Allerdings distanziert sich das Klinikum Hildesheim leider von einem seiner besten Ärzte und will aus finanziellen Erwägungen nicht mit der Phagentherapie in Verbindung gebracht werden.

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In der Ausgabe vom März 2015 erschien im Zahnärzteblatt  ein kurzer Absatz über Bakteriophagen im Kariesmanagement von Dr. Diana Wolff und Dr. Björn Wolff:

Kariesmanagement von morgen

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medicalscience

Am 13. Februar 2015 erschien ein ausführlicher und sehr genau recherchierter Artikel von Dr. Carmen Ranftler im medicalscience, Österreich. Für alle die sich genauer auf Deutsch informieren wollen absolut empfehlenswert:

Bakteriophagen – Forschung und Therapie: Die ersten 100 Jahre

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Für alle die sich genauer über Biofilme informieren wollen, gab es im Januar 2015 einen hervorragenden Artikel von Heidi Schooltink in der Pharmazeutischen Zeitung. In dem Artikel bespricht Frau Dr. Schooltink nicht nur ausführlich die unterschiedlichen Bakterien und deren Interaktionen, sie geht auch als Erste in einer deutschsprachigen Zeitschrift auf die Grenzen der Phagentherapie ein.

Gemeinsam zur Attacke

phage world conference

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Zum 100 jährigen Jubiläum der Entdeckung von Twort und d’Herelle gab es vom 7. – 11. Januar 2015 in San Diego eine Konferenz. Die Phage World Conference:

http://www.2015phage.org/

Die Wissenschaftler haben im Rahmen der Phage Conference ein wunderbares Buch online zur Verfügung gestellt. Es kann hier runter geladen werden:

Sampler (3 Mb)
Download low resolution file (75 Mb)
Download high-resolution file (323 Mb)

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Am 04.12.2014 ein sehr schöner Artikel von Klaus Fleck im GESUND-Magazin auch über Dr. Mzia Kutateladze und das Eliava-Institut in Tiflis:

Phagen – Hoffnung, wenn Antibiotika nicht helfen

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Meldung im wallstreet online am 06.11.2014: Das niederländische Biotech-Unternehmen Micreos bringt ein bakterientötendes Enzym „Endolysn“ zur Behandlung von MRSA am Menschen auf den Markt. Das Enzym Endolysin stammt von Phagen.

Neue Möglichkeiten im Kampf gegen bakterielle Infektionen

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Ein sehr guter Artikel in FAZ Wissen am 22.06.2014 von Hildegard Kaulen:

Gezielte Hilfe statt Großangriff

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In der Berliner Zeitung vom 07.04.14 von Sabine Sütterlin ein sehr guter Bericht: Hoffnung, wenn Antibiotika nicht mehr helfen

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Im Februar 2014 hat das DZIF eine sehr gute Erläuterung von Martina Brünnige veröffentlicht.

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In PloS One wurde am 27. Januar 2014 berichtet, dass Phagen aus Zebras die gegen Antrax (Milzbrand) wirken, isoliert wurden: Novel Giant Siphovirus from Bacillus anthracis Features Unusual Genome Characteristics

Einen sehr guten deutschen Bericht dazu gibt es auf „20 Minuten“:

Tote Zebras liefern Mittel gegen Anthrax

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Am 25.11.2013 kam auf Planetopia ein Bericht zu Phagen. Dabei ein Interview mit Professor Andrzej Gorski und auch Frau Dr. Christine Rohde vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) in Braunschweig. Hier ist der Film dazu:

Gorski

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Bericht am 10.12.2013 auf dem NDR mit Prof. Dr. Burkhard Wippermann von Ulrike Heimes. Am 14.06.2016 sendete der NDR in der Sendung Visite eine Wiederholung. Aus diesem Grund ist der Link wieder bis zum 14.06.2017 verfügbar:

NDR

Interviewpartner im NDR Beitrag:

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Prof. Dr. Burkhard Wippermann
Chefarzt der Klinik für Unfall- und orthopädische Chirurgie, Endoprothetikzentrum 
Klinikum Hildesheim
Senator-Braun-Allee 33
31135 Hildesheim
Tel. (05121) 894 22 02
Fax (05121) 894 22 05
E-Mail: u-chirklinikum-hildesheim.de oder b.wippermanklinikum-hildesheimde

Dr. Christine Rohde
Mikrobiologin
Dr. Johannes Wittmann
Mikrobiologe
Leibniz Institut DSMZ, Deutsche Sammlung von
Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH
Inhoffenstraße 7b
38124 Braunschweig
Tel. (0531) 26 13 00
E-Mail: pressedsmz.de

Dr. med. Jens Krannich
Facharzt für Orthopädie, Sportmedizin, Chirotherapie,
Osteologe DVO
Ambulantes osteologisches Schwerpunktzentrum DVO
Reinhardsbrunner Straße 17
99894 Friedrichroda

http://www.ndr.de/ratgeber/gesundheit/infektion_immunsystem/phagen101.html

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Wer eine Phagentherapie machen will dem sei zu einer Reise nach Georgien geraten. Allerdings muss man alle Kosten selber tragen und es gibt auch keine Garantie auf Heilung:

Phage Therapie Center, Tbilisi

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Eine Liste mit Sequenzen aller bis heute sequenzierten Phagen vom EMBL

http://www.ebi.ac.uk/genomes/phage.html

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Die PTC Phage Technology Center GmbH, seit 2008 im Kompetenzzentrum Bio-Security ansässig, beschäftigt sich vor allem mit der Forschung, Herstellung und Vertrieb von Bakteriophagen.

Mehr über Dr. Hansjörg Lehnherr in der WA am 05.10.2011

Bakteriophagen im Einsatz gegen die Keime

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Der Arzt Nodar Danelia benutzt Viren, um Wunden von gefährlichen Keimen zu heilen. Bericht von Thomas Häusler in der ZEIT vom 4. September 2003

Meister der Bakterienfresser

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Dr. Nodar Danelia:   info bakteriophag.com

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Ebenfalls von Thomas Häusler ist das Buch

Gesund durch Viren,

das 2003 im Piper Verlag erschien.

Hauser

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Einen sehr guten deutschen Artikel gibts von Dr. Christine Rohde und Dr. Johannes Sikorski vom Leibniz-Institut in Braunschweig hier und hier die Hauptseite dazu.  Dr. Christine Rohde kommt auch in einigen Filmen oben vor.

Ebenfalls vom DSMZ die Seite Bakteriophagen und Phagentherapie: Fragen und Antworten im Überblick

Auf der Seite des DSMZ sind auch einige Kontakte in Europa gelistet:

Kontakte in Europa

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Hier gibts einen sehr guten Film von ARTE: Lebensretter Ostblockviren

arte

Falls der youtube link nicht mehr funktioniert, gibt es die arte Reportage auch noch auf Doku cc:

http://doku.cc/lebensretter-ostblockviren-weg-antibiotikakrise-phagen.html

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Ein ziemlich liebloser und schlecht recherchierter Artikel im Spektrum der Wissenschaft vom November 2013 „Neue Mittel gegen resistente Keime“ von Ulrike Gebhardt: http://www.spektrum.de/alias/antibiotikaresistenzen/neue-mittel-gegen-resistente-keime/1215095

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Eine sehr gute Seite auf Französisch mit Filmen über Tiflis gibts hier:  http://www.les-phages.com

http://www.youtube.com/watch?v=2sXtQ8uh1zo

http://www.youtube.com/watch?v=CePYPyAiOIw

http://www.youtube.com/watch?v=2wN3dg1jv_k

http://www.youtube.com/watch?v=n25x-MvrMeU

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Europäische Phagen Seite: http://www.p-h-a-g-e.org

Im Februar 2014 wurden bei p-h-a-g-e die Veranstaltungshinweise bis 2015 aktualisiert

http://www.p-h-a-g-e.org/events.html

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Phagen bei Feuerbrand

26.12.2013

Feuerbrand wird durch Bakterien namens Erwinia amylovora verursacht und befällt vor allem Kernobst.  Erwinia amylovora gehört zu der Familie der Enterobakterien und die einzigen Mittel die diese Bakterien zuverlässig vernichten können, sind Antibiotika wie Streptomycin, Oxytetracyclin und Gentamycin.

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Apfelbaum mit Feuerbrand

Je nach Witterung während der Blütezeit kann Feuerbrand ganze Bäume und Obstplantagen innerhalb kürzester Zeit zerstören.

Aus diesem Grund werden seit den späten 1950er Jahren bis heute tonnenweise Streptomycin unter dem Handelsnamen „Plantomycin“ in den Obstplantagen versprüht – mit unerforschten Auswirkungen auf die Flora und Fauna. Hier ein Spiegel Artikel von 2001 dazu.

Laut Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) liegt keine Zulassung für Antibiotika im Obstbau in Deutschland vor (zugelassene Pflanzenschutzmittel. Liste vom April 2014). Trotzdem gab es eine Reihe von Ausnahmegenehmigungen für die Anwendung von streptomycinhaltigen Pflanzenschutzmittel im gewerblichen Obstbau. Hierfür muss in Baden-Württemberg ein „Notfallzulassungsantrag nach Art. 53“ gestellt werden. Wie oft und über welche Menge diese Anträge genehmigt werden und wurden wird nicht kommuniziert.

Die einzige Berufsgruppe, die mit diesem Antibiotikamissbrauch direkt zu tun hat, sind die Imker.

Biene

 

Seit dem 1. September 2008 gelten in der EU einheitliche Rückstandshöchstgehalte für Streptomycin in Honig von 10 μg/kg.  Deshalb wird den Imkern nach Einsatz eines streptomycinhaltigen Pflanzenschutzmittels im Erwerbsobstbau dringend angeraten ihren Honig beproben zu lassen. Nichtverkehrsfähiger Honig wird aufgekauft und entsorgt (4).

 

 

Hummel

Aus obigen Auszug (4) der Bayerischen Landesanstalt für Landwirtschaft lässt sich schiessen, dass in Deutschland, im Gegensatz zu der Schweiz, der Honig nicht immer auf Rückstände untersucht wird. Aus diesem Grund gibt es aus der Schweiz wohl auch einige Berichte mehr über Streptomycin im Honig. So mussten 2011 allein im Thurgau neun Tonnen Honig wegen zu hohem Antibiotikagehalt vernichtet werden (2).

Ebenso müssen jedes Jahr mehrere Tonnen Honig aus der Bodensee Region wegen zu hoher Antibiotika Belastung in Biogasanlagen vernichtet werden.

Der Landesverband Erwerbsobstbau zahlt den Imkern die Entschädigung, bekommt aber vom Land die Hälfte des Betrags zurück (5).

 

Mycobacterium tuberculosis . Aufnahme mit dem Elektronenmikroskop von NIAID 

 

 

Streptomycin wird auch bei Tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis), Pest (Yersinia pestis) und bakterieller Endokarditis (Staphylococcus aureus, Streptococcus, Enterococcus) eingesetzt und soll Menschen heilen.

 

 

 

 

Alternativen zu Antibiotika 

Im Jahre 2007 tauchten im Internet Berichte von einem Simon Wechselberger auf, dass er ein Mittel gegen Feuerbrand gefunden hätte. Dieses Mittel „Feubra“ bestand wohl vor allem aus Wasser und Kompostmaterial. Aus diesem Grund wurde das Mittel, sowie der Erfinder als „Scharlatan“ beschimpft und vor dem Produkt gewarnt (3).

Meiner Meinung nach, hatte Herr Wechselberger zeitweise Glück mit seinem Kompost und konnte in seinem Wasser eine sehr effektive Phagenmischung anbieten. Da leider das Wissen dazu fehlte und die Qualität aus dem Grund sehr unterschiedlich war, musste er mit seiner Erfindung scheitern.

Phagen gegen Feuerbrand

Die Idee Phagen gegen Feuerbrand einzusetzen ist alles andere als neu. Das älteste Patent, das ich spontan im Internet gefunden habe, ist von 1978 (David F Ritchie, Michigan State University) und ein aktuelles von Antonio Mazzucchi, Carla Lucchese und Umberto Mazzucchi aus dem Jahr 2013.

PhageInzwischen gibt es unzählige Berichte, Veröffentlichungen und Patente über Phagenanwendungen, dass es wirklich erstaunlich ist, warum es Phagen bis heute nicht in den kommerziellen Obstbau geschafft haben.

Es fehlt auch nicht an wissenschaftlichen Beweisen über den Erfolg einer Behandlung mit Phagen bei Feuerbrand. Eine neuere Veröffentlichung ist in Zusammenarbeit der ETH Zürich, der Agroscope und dem Max Planck Institut für Molekulare Gentik entstanden. Der interessierte Leser sollte sich die Veröffentlichung anschauen, vor allem auch wegen den wunderschönen Elektronenmikrosop Aufnahmen: http://aem.asm.org/content/77/17/5945.full

Die Gruppe beschreibt ausführlich 24 weitere Phagen, die E. amylovora infizieren. In Infektionsversuchen konnte nachgewiesen werden, dass ein ausgewählter „Zwei-Phagen-Cocktail“ E. amylovora sehr gut kontrollieren kann (1).  Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass Phagen ein sehr hohes Potenzial für eine Phagen basierte biologischen Bekämpfung von Feuerbrand haben.

Diskussion

Die Gründe warum es Phagen bis heute nicht in den Erwerbsanbau geschafft haben, sind wohl ähnlich wie in der Medizin und wurden schon in meinem Artikel Phagen als Retter bei Antibiotikaresistenzen genannt.

Die reinen marktwirtschaftlichen Aspekte, die bei Antibiotika eine Rolle spielen, treffen noch viel mehr auf die Phagen zu.  Es wird also nur das entwickelt, was viel Geld einbringt. Für die pharmazeutische Industrie bedeutet dies bei Bakteriophagen:

  • Hohe Kosten bei der Entwicklung von spezifischen Phagencocktails.
  • Keine Patente auf einzelne Phagen möglich.
  • Kurze Nutzungsdauer für den Konzern nach der Entwicklung von Phagencocktails, da einfache und billige Reproduzierbarkeit.
  • Auf Dauer kein Gewinn.

Wer gerne zusätzliche Infos will, hat oder gerne darüber diskutiert, der ist in meinem Phagen Forum willkommen: http://www.dr-nepomuk.de/forum/

Phage

Wer gerne zusätzliche Infos will, hat oder gerne darüber diskutiert, der ist in meinem Forum willkommen: http://www.dr-nepomuk.de/forum/

(1) Novel virulent and broad-host-range Erwinia amylovora bacteriophages reveal a high degree of mosaicism and a relationship to Enterobacteriaceae phages. Born Y, Fieseler L, Marazzi J, Lurz R, Duffy B, Loessner MJ. Appl Environ Microbiol. (2011)

(2) Schweizer Radio und Fernsehen SRF http://www.kassensturz.sf.tv/Nachrichten/Archiv/2012/02/01/Themen/Umwelt-und-Verkehr/Streptomycin-vernichtet-weiter-Honig

(3) Forum namens „Effektive Mikroorganismen“ http://www.effektive-mikroorganismen.eu/em-im-garten/265-feuerbrand-vorsicht-vor-scharlatanen.html (2007)

(4) Information der Imker zum Einsatz streptomycinhaltiger Pflanzenschutzmittel zur Bekämpfung des Feuerbranderregers im Erwerbsobstbau in Bayern. Bayerische Landesanstalt für Landwirtschaft
Institut für Pflanzenschutz. (2013)

(5) Neun Tonnen Honig mit Antibiotikum belastet. PETRA WALHEIM. Tageblatt vom 19.08.2011 (2011)

 

 

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Antikörper aus Phagen

30.11.2013

Jeder Arzt und jeder Biologe hat ständig damit zu tun und alle wissen auch wo sie herkommen. Die Rede ist von Antikörpern für die Diagnose, die Immunologie, die Therapie und auch für die Grundlagenforschung. Um Antikörper herzustellen wird zuerst ein Tier mit den gewünschten Proteinen (Antigen) immunisiert. Das Prinzip der Immunisierung ist ist das Gleiche wie eine Impfung. Hierbei wird das Tier mit dem Antigen, gegen das es Antikörper bilden soll, geimpft.

Es gibt sogenannte monoklonale und polyklonale Antikörper. Polyklonale Antikörper werden meistens aus dem Blut immunisierter Kaninchen, Eseln oder Ziegen und auch aus Hühnereiern gewonnen. Monoklonale Antikörper werden bis heute fast immer aus Milzzellen von Mäusen gemacht. Da diese Antikörper aus normalen Mäusen für viele Zwecke der Humanmedizin unbrauchbar sind, werden dafür zuerst genmanipulierte Mäuse hergestellt.  Diese müssen im Normalfall über 10 Generationen inngezüchtet werden, bis man dann einige Mäuse immunisiert und für ihre Milz schlachtet. Für einen einzigen monoklonalen Antikörper aus genmanipulierten Mäusen benötigt man demnach etwa 100 Mäuse. Man geht heute davon aus, dass allein der menschliche Körper, grob geschätzt, mindestens 100.000 verschiedene Protein poduziert (nach Splicing und verschiedenen Modifikationen). Will man also nur alleine für die menschlichen Proteine monoklonale Antikörper herstellen, endet man im totalen Gemetzel. Keiner bestreitet, dass wir die Antikörper brauchen. Aber sind Mäuse wirklich die Lösung dafür?

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Foto von Ärzte gegen Tierversuche e.V.

Nein! Wir sind heute schon einiges weiter und man kann sehr einfach und ohne Tierquälerei viel bessere und sinnvollere Antikörper herstellen. Die Lösung heißt auf Englisch „Phage Display for the Generation of Antibodies“ – zu Deutsch in etwa „Die Suche in Phagen Genbanken nach passenden Antikörpern“.

Phagen

Phagen oder Bakteriophagen sind Viren von Bakterien. Sie befallen also Bakterienzellen und nutzen die Zelle, um sich zu vermehren. Jeder Bakterienstamm hat seine eigenen Phagen. Es gibt also eine Unmenge an verschiedenen Phagen, da es ja auch Unmengen an verschiedene Bakterien gibt.

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Ein Phage injiziert sein Genom aus DNA oder RNA in eine Bakterienzelle.

Für Genbanken in Phagen haben sich sogenannte M13 Phagen bewährt. Dies hat damit zu tun, dass M13 Escherichia coli befällt, das sogenannte Haustier von Biologen, und sich relativ einfach im Reagenzglas halten lässt.

Gene

Der M13 Phage besteht, wie viele Viren, aus einem DNA Strang, der in einem Hüllproteinmantel verpackt ist. In diesen Mantel kann M13 zusätzlich DNA Stücke mit einpacken. Das was er mit einpackt, nennt man „Phagemid“. Diese Phagemid brauchen eine bestimmte Erkennungssequenz, aber zusätzlich kann man mit einpacken, was man möchte. Zum Einpacken benutzt man Hilfsphagen, die dies zuverlässig mit vielen verschiedenen Genen, oder Genabschnitten machen können. So gibt es heute Bausätze zu kaufen, mit denen man sich das alles selber basteln kann. Aber es gibt auch Firmen die einem die gewünschten Gene einbauen und dann die fertigen Phagen verkaufen.

M13 Phage mit Phagemid und Antikörper am Mantel

M13 Phage mit Phagemid und Antikörper am Mantel

Antikörper Banken

Antikörper Banken, aus dem Englischen „library“, beinhalten viele verschiedene Genabschnitte für Antikörper. Man produziert eine grosse Mischung aus Phagen, bei denen jede Phage eine andere Sequenz für Antikörper mit sich trägt. Es gibt heute schon eine Menge fertiger Banken und man muss sich nur ein paar Mikroliter davon besorgen und kann sie dann in Bakterien beliebig vervielfältigen. So gibt es schon seit 1999 eine Phagen Bank mit menschlichen Antikörpern (2) und es werden ständig mehr.

Panning

Als Panning wird die Suche nach dem Phagen mit dem von mir gewünschten Genfragment bezeichnet. Im Falle von Antikörpern ist dies sehr einfach. Wie oben erklärt, hat der Phage einen Proteinmantel an. Mit den Hilfsphagen und dem Phagemid  wird auf den Mantel der Antikörper aufgeknüpft. Falls der Antikörper sein passendes Gegenstück findet, klebt der ganze Phage daran fest. So kann man dann alle Phagen, die eine nicht erwünschte Sequenz tragen, abwaschen und nur den klebenden Phagen weiter vermehren. Nach mehreren Runden hat man nur noch Phagen mit dem selben Antikörper übrig. Dann muss man nur noch lesen, was auf dem Phagemid dieser Phagen steht. Diese Sequenz kann man dann überall, wo gewünscht, einbauen.

panning

Panning ist das Suchen in der Phagen Bank nach Phagen mit passendem Antikörper für das gewünschte Antigen.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diskussion

Wie man sieht, gibt es sehr effektive und automatisierbare Methoden jenseits der Benutzung von Mäusen. Auch die Industrie hat dies schon lange erkannt und es haben sich Unternehmen wie CAT, Abbott, Morphosys und Dyax darauf spezialisiert.

Natürlich werden einige Wissenschaftler auch Nachteile der Phagen Technik sehen, wie, dass Bakterien nur begrenzt die Proteine richtig falten können. Hier sei deshalb darauf hingewiesen, dass es durchaus für jeden Bedarf eine Reihe anderer Methoden gibt, die alle möglichen Bedürfnisse der Forscher abdecken. Hier sind die Englischen Bezeichnungen der verschiedenen Methoden aufgelistet:

  • Phage Display (oben erklärt)
  • Yeast Display
  • Bacterial Display
  • mRNA Display
  • Ribosome Display

Es gibt heute keinen Grund mehr Tiere für die Antikörperproduktion zu benutzen. Tiere werden nicht „verbraucht“, weil die Wissenschaftler müssen, sondern weil die Wissenschaftler zu dumm sind, neue Technologien zu benutzen und für ihre Zwecke weiter zu entwickeln.

Die Braunschweiger Biotech-Firma YUMAB stellt nach diesem Prinzip maßgeschneiderte Antikörper her: http://www.yumab.com/en/technology.html

Prof. Heinis und seinem Team ist es gelungen, eine Methode zur Antikörperherstellung mittels Phagen-Selektion zu entwickeln, die kostenlos und ohne Einschränkungen durch geistiges Eigentum interessierten Labors zur Verfügung gestellt wird. Ausgehend von dieser Phagen-Bibliothek können ausgewählte Antikörper in vitro isoliert werden, ohne auf Standard-Methoden mittels Immunisierung von Tieren zurückzugreifen. Diese Phagen-Selektions-Methode erfordert bedeutend weniger Versuchsschritte, was die Anwendung in nicht-spezialisierten Labors erleichtern sollte. Mit der vorgeschlagenen Methode können Tierversuche ersetzt werden, die üblicherweise der Herstellung von polyklonalen oder monoklonalen Antikörpern dienen. Prof. Dr. Christian Heinis, Labor für Therapeutische Peptide und Proteine, EPFL, Lausanne, Schweiz. http://www.forschung3r.ch/de/news/

Vielen Dank an Frau Dr. Corina Gericke für ihre hilfreichen Kommentare.

Weitere Informationen gibts bei Ärzte gegen Tierversuche e.V. 

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Phage

 

(1) Phage display for the generation of antibodies for proteome research, diagnostics and therapy. Schirrmann T, Meyer T, Schütte M, Frenzel A, Hust M. Molecules.10;16(1):412-26. (2011)

(2) A large non-immunized human Fab fragment phage library that permits rapid isolation and kinetic analysis of high affinity antibodies. de Haard HJ, van Neer N, Reurs A, Hufton SE, Roovers RC, Henderikx P, de Bruïne AP, Arends JW, Hoogenboom HR.J Biol Chem. (1999)

 

 

 

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Phagen als Retter bei Antibiotikaresistenzen

10.10.2013

Im GEO vom September 2013 war ein sehr interessanter Artikel über Bakteriophagen: „Heilung durch einen Killer“ von Philipp Kohlhöfer und Claudius Schulze.  Dieser Artikel hat mich sehr fasziniert und ich habe etwas mehr nachgeforscht. Wen die genauen Grundlagen über Phagen interessieren, der sei ans Geo verwiesen, dort wird alles sehr gut erklärt.

Elektronenmikroskop Aufnahme von Dr. Graham Beards

Phagen sind schon sehr lange bekannt und wurden von Frederick Twort im Jahre 1915 und später von Felix d’Herelle 1917 entdeckt. Felix d’Herelle hat schon 1920 in Paris Phagen zur Heilung von Patienten erprobt. Lange vor der Anwendung von Penicillin. Es folgten hunderte von Veröffentlichungen über erfolgreiche Heilungen mit Phagen und Pharmakonzerne wie Eli Lilly and Company, E.R. Squibb & Sons, and Swan- Myers/Abbott begannen Therapien zu entwickeln. Dies alles wurde dann durch den Höhenflug der Antibiotika abrupt gestoppt. (1)

Phagen gerieten im Westen in Vergessenheit, aber nicht in der ehemaligen Sowjetunion. Eine Hochburg der Phagenforschung und auch der Anwendung zur Therapie ist Georgien. Dort befindet sich seit 1923 das von Professor George Eliava gegründete hoch angesehene Eliava Institut.

Eliava

 

Bakteriophagen

Phagen sind Viren von Bakterien und auf ein Bakterium kommen mengenmäßig 10 Phagen. Damit hat jeder Bakterienstamm seit Jahrmillionen mit seinen eigenen spezifischen Viren zu kämpfen, denn Phagen sind sehr wirtsspezifisch. Natürlich haben auch Bakterien ein Immunsystem, so befinden wir uns ein einem andauernden Wettlauf der Evolution von Bakterien gegen Phagen.

Ja, wir befinden uns mittendrin. Unser Körper hat etwa 30 Billionen Zellen, auf eine menschliche Zelle kommt etwa eine Bakterie, das macht dann 300 Billionen Phagen pro Mensch, also 300.000.000.000.000 Stück (2+28).

Es gibt es somit eine unerforschte Unmenge an verschiedenen Phagen, da es ja auch Unmengen an verschiedene, zum Teil unerforschten Bakterien gibt. Am besten erforscht sind Phagen von Escherichia coli, sogenannte T4-Phagen und Lambda-Phagen (Phage λ). Dies hat damit zu tun, dass E. coli, das sogenannte Haustier von Biologen, sich relativ einfach im Reagenzglas halten lässt und im Normalfall für den Menschen harmlos ist. Phagen sind zwischen 20 – 200 nm gross. Der relativ grosse T4 Phage ist mit 200 nm einer der Grossen. E. coli ist im Vergleich dazu 0.5 μm x 2 μm, also 500 x 2000 nm gross.

 

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Ein Phage injiziert sein Genom aus DNA oder RNA in eine Bakterienzelle.

Phagentherapie

Phagen werden schon seit den 1920er Jahren zur Heilung von Patienten eingesetzt, man spricht von einer Phagentherapie. Über diese gibt es leider fast nur Veröffentlichungen in Russischer Sprache. Das Eliava Institut, das ohne Zweifel die längste Erfahrung in der Phagentherapie hat, meldet Erfolgsraten zwischen 67% bei Lungeninfektionen, bis zu 100% bei Entzündungen des Knochenmarks (Osteomyelitis) (27). Das einzige Europäische Institut das sich mit der Phagentherapie auseinandersetzt ist das Ludwik Hirszfeld Institute in Wrocław, Polen.

Hier ist eine Liste der wichtigsten Studien zur Phagentherapie aus Polen und den Gebieten der ehemaligen Sowjetunion nach Alexander Sulakvelidze und Andrzej Gorski (3+22).

Tabelle 1 Wichtige Studien zur Phagentherapie nach Sulakvelidze und  Gorski (3+22)
Autor Infektion Bakterienstamm Kommentare
Babalova et al. (4) Bakterielle Ruhr Shigella Shigella Phagen wurden erfolgreich zur Prophylaxe von bakterieller Ruhr eingesetzt.
Bogovazova et al. (5) Infektionen der Haut und Nasenschleimhaut K. ozaenae, K. rhinoscleromatis und K. pneumoniae Phagen wurden bei der Behandlung von Klebsiella Infektionen bei allen 109 Patienten erfolgreich eingesetzt.
Cislo et al. (6) Eitrige Infektionen der Haut Pseudomonas, Staphylococcus, Klebsiella, Proteus und E. coli 31 Patienten mit chronisch infizierten Hautgeschwüren wurden oral und lokal mit Phagen behandelt. Die Erfolgsrate lag bei 74%.
Ioseliani et al. (7) Infektionen von Lunge und Brustfell Staphylococcus, Streptococcus, E. coli und Proteus Bei 45 Patienten wurden Phagen zusammen mit Antibiotika erfolgreich zur Heilung von Lungen- und Brustfell- Infektionen eingesetzt .
Kochetkova et al. (8) Postoperative Wundinfektionen bei Krebspatienten Staphylococcus und Pseudomonas Insgesamt 131 Krebspatienten mit postoperativen Wundinfektionen nahmen an der Studie teil. Davon erhielten 65 Patienten Phagen und 66 erhielten Antibiotika. Die Phagen-Behandlung war in 82% und die Antibiotika-Behandlung in 61% der Fälle erfolgreich.
Kucharewicz-Krukowska and Slopek (9) Verschiedene Infektionen Staphylococcus, Klebsiella, E. coli, Pseudomonas und Proteus Immunogenität von therapeutischen Phagen wurde bei 57 Patienten analysiert. Die Autoren folgerten, dass die Immunogenität eine Phagentherapie nicht behindern .
Kwarcinski et al. (10) Wiederkehrender subphrenischer Abszess E. coli Ein wiederkehrender subphrenische Abszess (nach Magenresektion), der durch einen Antibiotikaresistenten Stamm von E. coli verursacht wurde, konnte erfolgreich mit Phagen behandelt werden.
Litvinova et al. (11) Bakterielle Darmentzündung E. coli und Proteus Phagen wurden erfolgreich zusammen mit Bifidobakterien eingesetzt, um eine Antibiotika-assoziierte Darmentzündung bei 500 Säuglingen zu behandeln.
Meladze et al. (12) Infektionen von Lunge und Brustfell Staphylococcus 223 Patienten mit Infektionen von Lunge und Brustfell wurden mit Phagen behandelt und 117 Patienten mit Infektionen wurden mit Antibiotika behandelt. Eine vollständige Erholung wurde in 82% der Patienten in der Phagen Gruppe beobachtet und 64% in der Gruppe der Patienten mit der Antibiotika Behandlung.
Miliutina and Vorotyntseva (13) Bakterielle Ruhr und Salmonellose Shigella  und Salmonella Die Wirksamkeit der Behandlung von Salmonellose mit Phagen und eine Kombination von Phagen und Antibiotika wurde untersucht.
Perepanova et al. (14) Entzündliche urologische Krankheiten Staphylococcus, E. coli, und Proteus Die Phagen wurden verwendet, um akute und chronische urogenitale Entzündung bei 46 Patienten zu behandeln. In 92% der Fälle wurde eine Verbesserung festgestellt.
Sakandelidze and Meipariani (15) Peritonitis, Osteomyelitis, Lungenabszesse und postoperativen Wundinfektionen Staphylococcus, Streptococcus und Proteus Die Behandlung mit Phagen konnte 217 von 236 Patienten mit Antibiotika resistenten Infektionen heilen. Die Heilungsrate war 92%.
Sakandelidze (16) Infektiöse Rhinitis, Pharyngitis, Dermatitis und Konjunktivitis Staphylococcus, Streptococcus, E. coli, Proteus, enterococci und P. aeruginosa Insgesamt 1.380 Patienten mit infektiösen Allergosen wurden mit Phagen (360 Patienten), Antibiotika (404 Patienten) oder eine Kombination von Phagen und Antibiotika (576 Patienten) behandelt. Klinische Besserung wurde in 86%, 48% und 83% der Fälle beobachtet.
Slopek et al. (17) Infektionen von Magen-Darm-Trakt, Haut, Kopf und Hals. Staphylococcus, Pseudomonas, E. coli, Klebsiella und Salmonella Insgesamt 550 Patienten wurden mit Phagen behandelt. Die Erfolgsquote der Phagen Behandlung betrug 92%.
Stroj et al. (18) Bakterielle Meningitis K. pneumoniae Oral verabreichte Phagen wurden erfolgreich gegen Meningitis bei einem Neugeborenen eingesetzt (nach erfolgloser Antibiotika-Therapie).
Tolkacheva et al. (19) Bakterielle Ruhr E. coli und Proteus Phagen wurden zusammen mit Bifidobakterien verwendet, um bakterielle Ruhr in 59 immunsupprimierten Leukämiepatienten zu behandeln. Es wird von einer Überlegenheit der Behandlung mit den Phagen-Bifidobakterien gegenüber Antibiotika berichtet.
Weber-Dabrowska et al. (20) Eitrige Infektionen Staphylococcus und verschiedene gram-negative Bakterien Oral verabreichte Phagen wurden erfolgreich verwendet, um 56 Patienten zu behandeln.
Zhukov-Verezhnikov et al. (21) Eitrige chirurgischen Infektionen Staphylococcus, Streptococcus, E. coli und Proteus Die Überlegenheit angepasster Phagen (Phagen die gegen Bakterienstämme von einzelnen Patienten isoliert wurden) über kommerzielle Phagen wurde gezeigt. Es wurden 60 Patienten mit eitrigen Infektionen behandelt.
Bruttin und Brussow (24)
 Studie zur Bioverfügbarkeit und Sicherheit bei der Verabreichung von Phagen.  E. coli Fünfzehn Probanden erhielten zwei Dosen von T4-Phagen oder Placebo in Trinkwasser. Weder Nebenwirkungen noch signifikante Veränderung konnten nach der Anwendung beobachtet werden. Phagen wurden im Stuhl von allen Probanden je nach verabreichter Dosis gefunden.

Wright et al. (25)

Chronische Ohrenentzündungen.
P. aeruginosa   Zwölf Patienten mit Otitis media verursacht durch Antibiotika-resistente
P. aeruginosa wurde eine Mischung aus sechs Phagen und weiteren 12 Patienten wurde ein Placebo verabreicht. Es wurde eine signifikante Reduktion der klinischen Symptome am Tag 42 in den Bakteriophagen-behandelten Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe festgestellt. Es gab eine 76% ige Abnahme der mittleren Anzahl von Bakterien in den Ohren der Patienten 6 Wochen nach der Phagen Anwendung, während in der Kontrollgruppe eine kleine Erhöhung (9%) in der Keimzahl beobachtet wurde. Keine Nebenwirkungen nach der Anwendung von Phagen-Präparate wurden beobachtet.

Rhoads
et al. (26)

Studie über die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung von einem „offenen Bein“ (Ulcus cruris) P. aeruginosa, S. aureus und E. coli  Es wurde ein ein Cocktail aus acht lytischen Bakteriophagen, entwickelt von Intralytix Inc., verwendet.Die Anwendung bei Patienten mit Ulcus cruris dauerte etwa 30 Tagen. Die Phagen Behandlung hatte keine wesentliche Auswirkung auf die Heilung der Geschwüre aber auch keine anderen unerwünschten Nebenwirkungen.

Phagen sind sehr spezifisch, das heißt, dass man sehr gezielt gegen einen Bakterienstamm vorgehen kann, ohne gleich die ganze Flora zu vernichten. Auch sind Phagen noch sehr wirksam gegen Antibiotika resistente Bakterien. Es gibt eine ganze Reihe aktueller Veröffentlichungen, die die Wirksamkeit von Phagen belegen (22).

In Wrocław (Polen) wurde schon 1948 von Professor Ludwik Hirszfeld eine Sammlung von klinisch wirksamen Phagen angelegt. Heute hat das Institut für Immunologie und Experimental Therapie (IIET) durch eine Reihe weltweiter Kooperationen eine grosse Sammlung, von der ich den Stand laut Herrn Professor Gorski im Mai 2011 hier aufführe (22).

Tabelle 2 Bakteriophagen vom IIET laut Andrzej Gorski (22)
Bakterien Wirt Anzahl der Phagen Stämme
Escherichia coli 121
Klebsiella pneumoniae und Klebsiella oxytoca 95
Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium 73
Enterobacter cloacae 48
Shigella flexneri or Shigella sonnei 39
Citrobacter freundii 38
Pseudomonas aeruginosa und Pseudomonas fluorescens 37
Salmonella enteritidis und Salmonella typhimurium 32
Stenotrophomonas maltophilia 18
Serratia marcescens und Serratia liquefaciens 17
Proteus mirabilis 17
Morganella morganii 14
Staphylococcus aureus 7
Acinetobacter baumannii 5
Burkholderia cepacia 2

Eine Liste der Sammlung vom Eliava Institut gibt’s hier: http://eliava-institute.org/?rid=8

Eine Liste mit Phagen Namen und Sequenzen gibts hier: http://www.ebi.ac.uk/genomes/phage.html

Phage

 

Diskussion

Der Antiobiotika-Missbrauch, vor allem von der Fleischindustrie, hat viele Antibiotika nutzlos gegen eine immer grössere Anzahl von Bakterien gemacht. Leider hat die Fleischindustrie schon länger Phagen für sich entdeckt und in den USA hat die FDA seit 2006 genehmigt, dass Fleisch mit Phagen besprüht werden darf. Dies ist, obwohl es für den Verbraucher erst mal ungefährlich ist, kritisch zu betrachten.

Nirgendwo spielt sich die Evolution schneller ab als zwischen Phagen und Bakterien. Es sind inzwischen drei Mechanismen bekannt, mit denen sich Bakterien gegen eine Viruskrankheit wehren können. Deshalb werden sich auch Resistenzen der Bakterien gegen Phagen entwickeln. Allerdings wird dies langsamer geschehen als bei Antibiotika, da Phagen als ein Teil der Evolution sich ständig selbst anpassen und weiterentwickeln. Manche Forscher meinen, dass sich solche Resistenzen etwa 10 Mal langsamer entwickeln als die Antibiotikaresistenzen (23). Es bleibt abzuwarten, aber die Fleischindustrie hat schon mal das Rennen eröffnet und könnte damit der Medizin ein sehr potentes Mittel gegen Infektionen wieder aus den Händen reißen.

Die reinen marktwirtschaftlichen Aspekte, die bei Antibiotika eine Rolle spielen, treffen noch viel mehr auf die Phagen zu.  Es wird also nur das entwickelt, was viel Geld einbringt. Für die pharmazeutische Industrie bedeutet dies bei Bakteriophagen:

  • Hohe Kosten bei der Entwicklung von spezifischen Phagencocktails.
  • Keine Patente auf Phagen möglich.
  • Kurze Nutzungsdauer für den Konzern nach der Entwicklung von Phagencocktails, da einfache und billige Reproduzierbarkeit.
  • Auf Dauer kein Gewinn.

Aus diesen Gründen müsste die Entwicklung und Produktion von Bakteriophagen zur Heilung von Menschen ähnlich wie im Orphan Drug Act geregelt werden. Nur so kann eine Therapie, auch von weniger reichen Menschen, oder von Menschen mit seltenen Krankheiten, sichergestellt werden.

Phage_S-PM2

(Hans-Wolfgang Ackermann) — The Third Age of Phage. Mann NH, PLoS Biology Vol. 3/5/2005, e182 doi:10.1371/journal.pbio.0030182

Weiterführende Veröffentlichungen jenseits der Englischen Fachliteratur habe ich hier zusammengetragen http://hmjaag.de/phagenlinks/

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Phage

(1) Safety by Nature: Potential Bacteriophage Applications. Alexander Sulakvelidze. American Society for Microbiology. (2009)

(2) The phage-host arms race: Shaping the evolution of microbes. Adi Stern, Rotem Sorek. BioEssays. (2011)

(3) Bacteriophage Therapy: Alexander Sulakvelidze, Zemphira Alavidze, J. Glenn Morris Jr. Antimicrob. Agents Chemother. (2001)

(4) Preventive value of dried dysentery bacteriophage: Babalova EG, Katsitadze KT, Sakvarelidze LA, Imnaishvili NSh, Sharashidze TG, Badashvili VA, Kiknadze GP, Meĭpariani AN, Gendzekhadze ND, Machavariani EV, Gogoberidze KL, Gozalov EI, Dekanosidze NG. Zh. Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. (1968)

(5) Immunobiological properties and therapeutic effectiveness of preparations from Klebsiella bacteriophages. Bogovazova GG, Voroshilova NN, Bondarenko VM, Gorbatkova GA, Afanas’eva EV, Kazakova TB, Smirnov VD, Mamleeva AG, Glukharev IuA, Erastova EI, et al. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. (1992)

(6) Bacteriophage treatment of suppurative skin infections. Cisło M, Dabrowski M, Weber-Dabrowska B, Woytoń A. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). (1987)

(7) Use of bacteriophage and antibiotics for prevention of acute postoperative empyema in chronic suppurative lung diseases. Ioseliani G. D., Meladze G. D., Chkhetiia N. S., Mebuke M. G., Kiknadze N. I. Grudn. Khir. (1980)

(8) Phagotherapy of postoperative suppurative-inflammatory complications in patients with neoplasms. Kochetkova V. A., Mamontov A. S., Moskovtseva R. L., Erastova E. I., Trofimov E. I., Popov M. I., Dzhubalieva S. K. Sov. Med. (1989)

(9) Immunogenic effect of bacteriophage in patients subjected to phage therapy. Kucharewicz-Krukowska A., Slopek S. Arch. Immunol. Ther. Exp. (1987)

(10) Bacteriophage therapy in the treatment of recurrent subphrenic and subhepatic abscess with jejunal fistula after stomach resection. Kwarcinski W., Lazarkiewicz B., Weber-Dabrowska B., Rudnicki J., Kaminski K., Sciebura M. Pol. Tyg. Lek. (1994)

(11) Evaluation of efficacy of the use of E. coli-Proteus bacteriophage in intestinal dysbacteriosis in premature infants. Litvinova A. M., Chtetsova V. M., Kavtreva I. G. Vopr. Okhr. Materin. Det. (1978)

(12) The efficacy of staphylococcal bacteriophage in treatment of purulent diseases of lungs and pleura. Meladze G. D., Mebuke M. G., Chkhetia N. S., Kiknadze N. I., Koguashvili G. G., Timoshuk I. I., Larionova N. G., Vasadze G. K. Grudn. Khir. (1982)

(13) Current strategy and tactics of etiotropic therapy of acute intestinal infections in children. Miliutina L. N., Vorotyntseva N. V Antibiot. Khimioter. (1993)

(14) Treatment of wounds with bacteriophages. Pokrovskaya M. P., Kaganova L. C., Morosenko M. A., Bulgakova A. G., Skatsenko E. E. State Publishing House “Medgiz,” Moscow, USSR (1942)

(15) Use of combined phages in suppurative-inflammatory diseases. Sakandelidze V. M., Meipariani A. N. Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. (1974)

(16) The combined use of specific phages and antibiotics in different infectious allergoses. Sakandelidze V. M. Vrach. Delo (1991)

(17) Results of bacteriophage treatment of suppurative bacterial infections in the years 1981–1986. Slopek S., Weber-Dabrowska B., Dabrowski M., Kucharewicz-Krukowska A. Arch. Immunol. Ther. Exp. (1987)

(18) Successful treatment with bacteriophage in purulent cerebrospinal meningitis in a newborn.Stroj L., Weber-Dabrowska B., Partyka K., Mulczyk M., Wojcik M. Neurol. Neurochir.(1999)

(19) Correction of intestinal dysbacteriosis with biological preparations in acute leukemia. Tolkacheva T. V., Abakumov E. M., Martynova V. A., Golosova T. V. Probl. Gematol. Pereliv. Krovi (1981)

(20) Studies on bacteriophage penetration in patients subjected to phage therapy. Weber-Dabrowska B., Dabrowski M., Slopek S. Arch. Immunol. Ther. Exp. (1987)

(21) A study of the therapeutic effect of bacteriophage agents in a complex treatment of suppurative surgical diseases. Zhukov-Verezhnikov N. N., Peremitina L. D., Berillo E. A., Komissarov V. P., Bardymov V. M., Khvoles A. G., Ugryumov L. B. Sov. Med. (1978)

(22) Clinical aspects of phage therapy. Międzybrodzki R, Borysowski J, Weber-Dąbrowska B, Fortuna W, Letkiewicz S, Szufnarowski K, Pawełczyk Z, Rogóż P, Kłak M, Wojtasik E, Górski A. Adv Virus Res. (2012)

(23) Phage therapy: past history and future prospects. Carlton R. M. Arch. Immunol. Ther. Exp. (1999)

(24) Human volunteers receiving Escherichia coli phage T4 orally: A safety test of phage therapy. Bruttin, A., and Bru ̈ssow, H. Antimicrob. Agents Chemother. (2005)

(25) A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa. Wright, A., Hawkins, C. H., Angga ̊rd, E. E., and Harper, D. R. Clin. Otolaryngol. (2009)

(26) Bacteriophage therapy of venous leg ulcers in humans: Results of a phase I safety trial. Rhoads, D. D., Wolcott, R. D., Kuskowski, M. A., Wolcott, B. M., Ward, L. S., and Sulakvelidze, A.J. Wound Care (2009)

(27) Bacteriophages as potential new therapeutics to replace or supplement antibiotics. Kutateladze, M., and Adamia, R. Trends Biotechnol. (2010).

(28) Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. Ron Sender, Shai Fuchs, Ron Milo. Biorxiv (2016).

 

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