von F.X. Lehmann
Director des Grosh. Lehrer-Seminars II in Karlsruhe.
Director des Grosh. Lehrer-Seminars II in Karlsruhe.
Dieser Artikel geht nur um einen H. influenzae Abstrich (Haemophilus influenzae strain hmjh) der 2022 in Leipzig isoliert wurde. Wer genauerer Informationen sucht sei auf die Seiten des Robert Koch Institutes verwiesen:
Ratgeber Haemophilus Influenzae
H. influenzae infiziert ausschließlich Menschen und braucht Hemin und NAD im Medium! Deshalb habe ich Mueller Hinton Agar mit diesen zwei Faktoren hergestellt:
H. influenza auf MHA plus Hefe, Hemin und NAD.
Sorry ist ne alte Platte, hatte gerade nichts besseres. H. influenza wächst relativ langsam also bei Neuanimpfung sollte man ihm schon zwei/drei Tage Zeit lassen.
Dieser H. influenza wurde bestimmt, indem seine 16S ribosomal RNA sequenziert wurde. Hierfür wurden vier Primer nach (1) gekauft.
HM108f-16S – TAAGCAGTTTATTGAGCGAT
HM109r-16S – GTGAGCACTCGCTGTC
HM110f-16S – CAAATGAATTGACGGGGG
HM111r-16S – CCCCCGTCAATTCATTTG
PCR wurde mit Primern HM108 und HM109 bei 52°C mit Phusion Taq (NEB) gemacht.
Das 16S PCR Produkt von H. influenza hat etwa 1550 bp.
Dieses PCR Produkt wurde ausgeschnitten und mit dem Monarch Gel Extraction Kit von NEB aufgereinigt und mit allen vier Primern (HM108, HM109, HM110, HM111) sequenziert. Die Sequenz wurde zusammengefügt:
>16-S_Haemophilus influenzae strain hmjh
ATTGAAGAGTTTGATCATGGCTCAGATTGAACGCTGGCGGCAGGCTTAACACATGCAAGTCGAACGGTAGCAGGAGAAAGCTTGCTTTCTTGCTGACGAGTGGCGGACGGGTGAGTAATGCTTGGGAATCTGGCTTATGGAGGGGGATAACGACGGGAAACTGTCGCTAATACCGCGTATTATCGGAAGATGAAAGTGCGGGACTGAGAGGCCGCATGCCATAGGATGAGCCCAAGTGGGATTAGGTAGTTGGTGGGGTAAAGGCCTACCAAGCCTGCGATCTCTAGCTGGTCTGAGAGGATGACCAGCCACACTGGAACTGAGACACGGTCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCGCAATGGGGGGAACCCTGACGCAGCCATGCCGCGTGAATGAAGAAGGCCTTAGGGTTGTAAAGTTCTTTCGGTATTGAGGAAGGTTGATGTGTTAATAGCACATCAAATTGACGTTAAATACAGAAGAAGCACCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGGTGCGAGCGTTAATCGGAATAACTGGGCGTAAAGGGCACGCAGGCGGTTATTTAAGTGAGGTGTGAAAGCCCCGGGCTTAACCTGGGAATTGCATTTCAGACTGGGTAACTAGAGTACTTTAGGGAGGGGTAGAATTCCACGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGAGATGTGGAGGAATACCGAAGGCGAAGGCAGCCCCTTGGGAATGTACTGACGCTCATGTGCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCTGTAAACGCTGTCGATTTGGGGGTTGGGGTTTAACTCTGGCGCCCGTAGCTAACGTGATAAATCGACCGCCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGTTAAAACTCAAATGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGATGCAACGCGAAGAACCTTACCTACTCTTGACATCCTAAGAAGAGCTCAGAGATGAGCTTGTGCCTTCGGGAACTTAGAGACAGGTGCTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTTGTGAAATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCCTTTGTTGCCAGCGACTTGGTCGGGAACTCAAAGGAGACTGCCAGTGATAAACTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAGTCATCATGGCCCTTACGAGTAGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTATACAGAGGGAAGCGAAGCTGCGAGGTGGAGCGAATCTCATAAAGTACGTCTAAGTCCGGATTGGAGTCTGCAACTCGACTCCATGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTGGGTTGTACCAGAAGTAGATAGCTTAACCTTTTGGAGGGCGTTTACCACGGTATGATTCATGACTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAACCGTAGGG
Weiter wurde versucht den Serotyp zu bestimmen. Zuerst wurden hierfür Primer nach (3) bestellt. Leider scheint unser Isolat keiner der typisierten Serotypen zu sein. Es wurde mit Wobble Primer ein Fragement des Isolates amplifiziert und sequenziert:
>42AF66 Haemophilus influenzae strain hmjh
Blast mit Haemophilus influenzae strain hmjh ergibt eine Übereinstimmung mit Haemophilus influenzae CHBN-III-4 DNA
ACAGGCGGTTGCCCGCACACAGCAATTCGTGAAGATGCCTCGATGAATTTAGAAGCGGTTGATGAAATGGTGGCTCGTTTCCCTGATGTGGAAATTGTATTTATTGAATCGGGCGGCGATAACCTTTCAGCGACTTTTAGCCCTGATTTGGCTGACGTGACAATTTTCGTGATTGACGTGGCTCAAGGGGAAAAAATCCCTCGTAAAGGTGGGCCGGGTATCACTCGTTCAGATTTACTTGTGATCAACAAAACTGATCTTGCTCCATTC
Leider darf ich bei NCBI nichts mehr hochladen, da ich zu keiner Uni gehöre. Deshalb muss man hiermit vorlieb nehmen.
(1) High Level of Sequence Diversity in the 16S rRNA Genes of Haemophilus influenzae Isolates Is Useful for Molecular Subtyping, Claudio T. Sacchi et.al., Journal of Clinical Microbiology, p. 3734–3742, Aug. (2005)
(2) Haemophilus influenzae genome evolution during persistence in the human airways in chronic obstructive pulmonary disease, Melinda M. Pettigrew, PNAS, https:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5889651/pdf/pnas.201719654, (2018)
(3) PCR for capsular typing of Haemophilus influenzae, T J Falla 1, D W Crook, L N Brophy, D Maskell, J S Kroll, E R Moxon, Journal of Clinical Microbiology, 1994 Oct;32(10):2382-6. doi: 10.1128/jcm.32.10.2382-2386.1994. (1994)
AD-HIES oder HIES oder Hiob-Syndrom ist ein primärer Immundefekt, der erstmals 1966 von Davis et al. beschrieben wurde und durch eine dominant negative Mutationen in STAT3 verursacht wird.
STAT3 spielt eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von Wirbeltieren und der Funktion von reifem Gewebe, einschließlich der Kontrolle von Entzündungen und Immunität.
Das Syndrom ist durch eine Reihe immunologischer und infektiöser Krankheitsmanifestationen, sowie durch ein breites Spektrum nicht-immunologischer Merkmale gekennzeichnet. AD- HIES ist eine sehr seltene Krankheit. Die jährliche Inzidenz wird auf weniger als Eins pro Million (1/1000000) geschätzt. Das Syndrom betrifft Männer und Frauen gleichermaßen, da das Gen auf Chromosom 17 liegt.
Die meisten Fälle von HIES treten sporadisch auf, werden also nicht vererbt. Es handelt sich um De-novo-Mutationen. Wenn also zwei gesunde Eltern ein HIES Kind haben und eine dominant negative Mutation durch Sequenzierung bestätigt wurde, dann ist es relativ ausgeschlossen, dass weitere Kinder die selbe Mutation bekommen. (3)
Der klinische Phänotyp von AD-HIES umfasst die folgenden Erscheinungsformen
Von den 65 Personen mit AD-HIES im jüngsten USIDNET-Register waren fast 25 % (16/65) voll aktiv und hatten keine Krankheitsanzeichen. Ein Prozentsatz von 64 % (42/65) wies eine leichte Beeinträchtigung auf, und die restlichen 11 % (7/65) berichteten über eine erhebliche Beeinträchtigung. Insgesamt 23 % (15/65) wiesen eine Ateminsuffizienz auf. Das klinische Bild verbesserte sich tendenziell mit der Zeit, was wahrscheinlich auf eine korrekte Diagnose und eine angemessenere Behandlung zurückzuführen ist, außer bei Patienten mit fortschreitender Lungeninsuffizienz und chronischer Bronchialvereiterung. Bei den meisten Patienten tritt die erste Infektion sehr früh im Leben auf, wobei bei 39 % der Patienten eine neonatale Infektion und bei 81 % (48/59) der Patienten eine Infektion im ersten Lebensjahr festgestellt wurde.(Stand 2020 *1)
Zu den Laborbefunden bei AD-HIES gehören Eosinophilie (Granulozyten die Säure-Base-Reaktionen regulieren) und IgE, das in der Regel über 2000 IE/ml und häufig über 20 000 IE/ml erhöht ist.
Interessanterweise zeigen Personen mit HIES selten Allergien oder Unverträglichkeiten gegen Nahrungsmittel. Die Serum-IgG- und IgM-Werte sind in der Regel normal, und die Serum-IgA-Werte sind normal oder niedrig; bei einigen Patienten mit HIES werden jedoch gestörte spezifische Antikörperreaktionen beobachtet. Die Phänotypisierung der Lymphozyten zeigt häufig verminderte T-Gedächtniszellen (CD45RO+), B-Gedächtniszellen und verminderte CD27+ B-Zellen. (1)
Mehrere Arbeitsgruppen haben das Spektrum der STAT3-Moleküldefekte untersucht. Diese sind hauptsächlich Funktionsverlust des Gens und dies ist dominant negativ. Der Mensch hat einen doppelten Satz Gene. Einen vom Vater und einen von der Mutter. Dominant negativ heißt, dass nicht, wie oft üblich, das gesunde Gen für das defekte einspringen kann. Das defekte Gen ist sozusagen dominant.
Bisher wurden etwa 80 STAT3-Mutationen der Datenbank gemeldet, von denen die überwiegende Mehrheit (54) pathogene Varianten sind. Das ist eine Sequenzvariante, bei der eine oder mehrere Basen (Nukleotide) verändert sind, was zu einer anderen Aminosäuresequenz führt, durch die das Protein einen Funktionsverlust hat.
Info hierzu:
Nukleinbasen, kurz Basen, sind ein Bestandteil von Nukleotiden und somit der Bausteine von Nukleinsäuren also von RNA und DNA. In der DNA treten die vier Basen Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T) auf. Drei Basen codieren für eine Aminosäure. Ist also eine Base anders, bekommt man folglich eine andere Aminosäure. Eine bestimmte Aminosäuresequenz ergibt das Protein. Egal wie die Sequenz verändert ist, es entsteht meist ein anderes Protein, das nicht so funktionieren kann. Dies nennt die Wissenschaft LOF – loos of function.
Hier ein Beispiel einer pathogenen Mutation:
Vom Gen STAT3 ist die Base 1145 von G (Guanin) nach A (Adenosin) verändert. So wird aus der 382. Aminosäure Arginin R (CGG) Glutamin Q (CAG). Dies heißt dann wissenschaftlich: R382Q
Links ein Ausschnitt der DNA Sequenz von STAT3. Oben ist die korrekte Sequenz unten die Mutation in grün eingekreist. G wird zu A.
Rechts ist ein Ausschnitt der Proteinsequenz von STAT3. Oben ist die korrekte Sequenz unten die Mutation in grün eingekreist. R wird zu Q.
Diese Mutation (R382Q) ist in der DNA-Bindungsregion von STAT3. Das heißt, dass eine große Anzahl der STAT3-Dimere nicht an die DNA binden können. Diese wurde auch im Nature Paper von 2007 nachgewiesen (3).
Das vom Gen STAT3 codierte Protein heißt Signal Tansducer and Activator of Transcription 3 und ist ein Mitglied der STAT Proteinfamilie.
Als Reaktion auf Zytokine und Wachstumsfaktoren werden die Mitglieder der STAT Familie von den rezeptorassoziierten Kinasen phosphoryliert und bilden dann Homo- oder Heterodimere, die in den Zellkern verlagert werden.
Ein Proteindimer ist ein makromolekularer Komplex, der aus zwei oder mehreren Proteinen besteht. Hier wird dann auch klar, warum das “gesunde” Gen das mutierte nicht ersetzten kann. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Heterodimer aus den “richtigen” Proteinen (Wildtyp) entsteht, ist relativ gering. Die Heterodimere zwischen Mutanten (LOF)- und Wildtyp-STAT3-Molekülen können also nicht mehr an der DNA binden und dort die Transkription bestimmter Gene einschalten. Also wird eine Reihe wichtiger Protein nicht mehr hergestellt. (3)
Aber es bietet auch eine Chance genau hier anzusetzen und das LOF-Protein aus dem Verkehr zu ziehen. Könnte man die LOF-Proteinversion blockieren oder abfangen, käme nur das funktionierende Protein zum bilden der Heterodimere zum Einsatz. Vielleicht könnte dies mit Antikörpern gegen das Peptid RGSQKFN gelingen. Auch könnte man durch Antisense Nukleotide die mRNA blockieren.
Im Zellkern wirken die STAT3-Dimere als Transkriptionsaktivatoren. Das heißt dass diese Dimere als “Einschaltknopf” für die Herstellung bestimmter anderen Proteine benötigt werden, also dass bestimmte andere Proteine produziert werden.
Das Protein wirkt nach Phosphorylierung auf verschiedene Zytokine und Wachstumsfaktoren wie IFN, EGF, IL5, IL6, HGF, LIF und BMP2. STAT3 vermittelt also die Expression einer Vielzahl von Genen und spielt somit eine Schlüsselrolle bei vielen zelluläre Prozesse wie Zellwachstum und Apoptose.
STAT3 spielt auch eine Rolle bei der Regulierung der Reaktion des Wirts auf virale und bakterielle Infektionen. Mutationen in diesem Gen werden auch als Multisystem-Autoimmunerkrankung und natürlich mit dem HIES assoziiert.
Die DNA-bindende Domäne (DBD) der STAT3-Proteine hat eine Ig-ähnliche Faltung.
Mutationen in den DNA-bindenden Domänen, werden mit Krankheiten wie Autoimmunität (HIES), Immunschwäche und Krebs in Verbindung gebracht.
Die Regulation von STAT3 ist streng kontrolliert, da entweder Inaktivierung oder Hyperaktivierung zu einer Erkrankung führt. Die STAT3-Aktivierung wird durch verschiedene Zytokine und Wachstumsfaktoren über verschiedene Rezeptoren stimuliert. Wenn Zytokine an ihre Rezeptoren binden, werden rezeptorassoziierte JAKs aktiviert, um STATs zu phosphorisieren, die wiederum dimerisieren und in den Zellkern verlagert werden, wo sie Zielgene aktivieren.
Ein entscheidender Parameter ist die Rolle von STAT3 bei der Signaltransduktion und Aktivierung mehrerer Zytokine, darunter IL-6, IL-10, IL-11, IL-17, IL-21, IL-22, IL-23, Leukämiehemmer Faktor, Oncostatin M, Cardiotropin-1, Cardiotropin-ähnliches Zytokin und ciliärer neurotropher Faktor. Bei HIES-Patienten wurde eine beeinträchtigte Differenzierung und Signalgebung von Th17-Zellen nachgewiesen.
Keratinozyten und Bronchialepithelzellen zeigen eine viel stärkere Abhängigkeit als andere Zelltypen von Th17-Zytokinen für ihre Produktion von Chemokinen und antibakteriellen Peptiden, was die charakteristischen Haut- und Lungenkomplikationen der Krankheit erklärt.
Darüber hinaus wird angenommen, dass sich Basalzellen nach einer Epithelverletzung vermehren, um das freigelegte Epithel zu bedecken und IL-6 lokal zu produzieren. Die anschließende IL6/STAT3-Signalgebung fördert die Differenzierung der Basalzellen in Flimmerzellen und hemmt die Differenzierung der sekretorischen Zellen durch Hemmung der Notch 1-Expression und Hochregulierung von Zilienbiogenese-Genen wie Mcidas und Foxj1.
Diese Flimmer- und Sekretionszellen sind Schlüsselkomponenten des mukoziliären Clearance-Apparats. Als mukoziliäre Clearance bezeichnet man den vom respiratorischen Epithel getragenen Selbstreinigungsmechanismus der Bronchien. Epithelschäden und nachfolgende infektionsbedingte Atemwegsentzündungen bei AD-HIES verändern die Regulation dieser normalen Reparaturmechanismen, was die deutliche Ansammlung von persistenten Sekreten erklärt, die fest an den Atemwegswänden haften können.
Beispielsweise hängen IL-6-Rezeptoren von den Tyrosinkinasen JAK1 oder JAK2 ab, die mit dem zytoplasmatischen Schwanz von gp130 assoziieren und zu STAT3-Phosphorylierung, Dimerisierung und Translokation in den Zellkern führen. Dies führt zu einer weiteren IL-6-Produktion und einer Hochregulierung antiapoptotischer Gene, wodurch verschiedene zelluläre Prozesse gefördert werden, die für das Fortschreiten des Krebses erforderlich sind.
Andere Aktivatoren von STAT3 umfassen nicht nur die Zytokine sondern auch die Lipopolysaccharid-Aktivierung der Toll-like-Rezeptoren TLR4 und TLR9.
STAT3 wird bei zahlreichen Krebsarten aktiviert. Es hat sich gezeigt, dass es eine bedeutende Rolle bei der Förderung von Krebszellen spielt.
Hier ist das Protein an drei hauptsächlichen Wegen beteiligt
Die Inzidenz maligner Erkrankungen bei Patienten mit AD-HIES wird auf etwa 7 % geschätzt. Etwa 25 Fälle von Lymphomen wurden bei etwa 300 Patienten mit AD-HIES gemeldet. Das Durchschnittsalter von AD-HIES-Patienten bei der Präsentation des Lymphoms ist 19 Jahre alt und reicht von 4 bis 69 Jahren (4). Es scheint eine Veranlagung für aggressive Lymphome mit einem hohen klinischen Stadium zu geben (5).
Es wurde zunächst vermutet, dass die Überlebensrate mit Lymphomen beim Hyper-IgE-Syndrom niedriger ist als in der Allgemeinbevölkerung, aber Patienten mit Hyper-IgE-Syndrom wurden oft weniger aggressiv behandelt als diejenigen, die immunkompetent waren, da befürchtet wurde, dass die zugrunde liegende Immunschwäche das Ergebnis beeinflussen könnte . Hämatologische oder infektiöse Komplikationen sind häufiger, da das Immunsystem dieser Patienten zu Verzögerungen im Chemotherapieplan und zu weiteren Dosisanpassungen führt. Darüber hinaus gibt es immer Bedenken hinsichtlich der Haut, wenn eine lokale Strahlentherapie erforderlich ist (1).
Da immer wieder der Vergleich mit Mukoviszidose kommt, möchte ich hier kurz den Unterschied zu HIES erläutern:
Mukoviszidose wird durch eine Veränderung im Mukoviszidose-Gen, dem CFTR-Gen, verursacht. CFTR steht für das englische Wort „Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator“. Ein solcher Regulator ist ein Protein, das auf der Oberfläche einiger Zellen sitzt und wie ein Kanal wirkt. Die Mutation im CFTR-Gen führt zu einem defekten Kanal in der Zelloberfläche. Dieser Kanal sorgt normalerweise dafür, dass Salz und Wasser aus der Zelle ein- und ausströmen. Ist der Kanal defekt, kommt es zu einem Ungleichgewicht im Salz-Wasser-Haushalt der Zelle. Deshalb enthält der Schleim, der die Zellen bedeckt, bei Mukoviszidose zu wenig Wasser und wird dadurch zäh. Bei Mukoviszidose ist ein Gen auf Chromosom 7 fehlerhaft. Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt. Im Gegensatz zu HIES, das meist spontan auftritt und dominant negativ ist.
Beide Krankheiten sind selten und die Betroffenen haben, unter vielen anderem, mit verschiedenen Bakterienstämmen in der Lunge zu kämpfen.
HIES Patienten haben, wie oben erwähnt, mit verschiedenen Bakterienstämmen zu kämpfen.
Haemophilus infuenza
Da Haemophilus infuenza bei HIES Patienten eine übergeordnete Rolle spielt, möchte ich hier etwas mehr darauf eingehen.
Die invasive Haemophilus-influenzae-b-Infektion ist eine der schwersten bakteriellen Infektionen in den ersten fünf Lebensjahren. Der Erreger kommt nur beim Menschen vor und findet sich vor allem auf den Schleimhäuten der oberen Atemwege. Erreger Haemophilus influenzae vom Typ b (Hib) können fieberhafte Infektionen des Nasenrachenraums mit Mittelohr-, Nasennebenhöhlen- und Lungenentzündungen verursachen. Komplikationen können sein:
Hirnhautentzündungen (Meningitis), Entzündungen des Kehldeckels (Epiglottitis), akute bakterielle Infektion der Haut (Cellulitis), bakterielle Infektion, die mehrere Gelenke im Körper betrifft (septische Arthritis), Ansammlung von Eiter in einer präformierten Körperhöhle oder einem Hohlorgan (Empyem), Infektion im Inneren des Auges (Endophthalmitis), Harnwegsinfektionen, Abszesse, Infektion des Knochens und des Knochenmarkes (Osteomyelitis) und Endokarditisund Anwesenheit von Bakterien im Blutkreislauf (Bakteriämie). (7)
Der Hib-Konjugatimpfstoff schützt wirksam vor dem Kapselpolysaccharid Typ „b“ und hat die Rate der Hib-Infektionen in größerem Maße gesenkt. Derzeit ist nicht-eingekapselter H. influenzae, auch nicht typisierbarer H. influenzae (NTHi) genannt, für die Mehrzahl der Fälle von Mittelohrentzündung, Sinusitis und Lungenentzündung bei Patienten verantwortlich, die bereits mit dem Impfstoff immunisiert wurden. Die Übertragung erfolgt durch Einatmen von Atemwegssekrettröpfchen infizierter Personen oder durch direkten engen Kontakt.(7)
Hib Infektionen entwickeln oft Biofilm-ähnliche Kolonien. Die anfängliche Antibiotikawahl ist ein Cephalosporin der dritten Generation. Antibiotikaresistenz ist ein besorgniserregendes Problem.
In der Literatur wurden bisher sieben biologisch aktive dsDNA-Phagen beschrieben, die Haemophilus influenzae infizieren (8, stand 2020). Zu ihnen gehört auch der HP1-Phagen, der zur Familie der Myoviridae gehört. Das Genom des HP1-Phagen (NC_001697.1) wurde sequenziert, ist 32 kbp lang und kodiert für 41 potenzielle Proteine in fünf plausiblen Transkriptionseinheiten (8).
Zusätzlich wurden 2020 noch vier weitere Phagen beschrieben (9)
Meiner Meinung nach steht ein HIES Immundefekt mit den involvierten Proteinen und oben beschriebenen Zusammenhängen einer erfolgreichen Phagentherapie nicht im weg. Auch sehe ich keine größeren Risiken für Personen mit LOF-STAT3. Ich möchte aber darauf hin weisen, dass dies die Einzelmeinung einer Molekularbiologin ist. Für weitere Informationen zu Phagentherapie verweise ich auf meine Linkliste:
Der Neustart des Immunsystems mittels hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) ist ein auf Heilungen ausgerichtetes, aber risikoreiches Therapieprinzip, das mit starken Nebenwirkungen einhergeht. Die Stammzelltherapie kommt in Deutschland nur in spezialisierten Zentren als „ultima ratio“ zum Einsatz, wenn zuvor durchgeführte Therapien keinen Erfolg zeigten.
Sieben Fälle mit AD-HIES, die von 1998 bis 2018 einer Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, wurden veröffentlicht. Das Ergebnis der ersten beiden Fälle war enttäuschend, da der erste Patient, der 1998 gemeldet wurde, 6 Monate nach der Transplantation an einer diffusen Alveolarschädigung starb und der zweite, der 2000 gemeldet wurde, fast 4 Jahre nach der Transplantation eine Staphylokokken– und pseudomonale Hautsepsis entwickelte , trotz vollständigem Spender-Chimärismus (also nach einer erfolgreichen Transplantation). Es gibt jedoch keine Aktualisierung bezüglich des medizinischen Zustands dieses Patienten nach dem Jahr 2000. (1)
Die von Oikonomopoulou (1) operierten zwei Patienten wurden nach der Transplantation 22 und 18 Jahre lang beobachtet. Es ginge ihnen gut, sie mussten nach der Transplantation nicht ins Krankenhaus eingeliefert werden und sind beeindruckend frei von Infektionen und nicht-immunologischen Manifestationen der Krankheit. Insbesondere Hautläsionen, Osteoporose und sogar das grobe Erscheinungsbild der Gesichtshaut mit ausgeprägten Poren verschwanden nach und nach. Transplantationsindikation war die Entwicklung von Non-Hodgkin-Lymphome (NHL).
Patel et al. berichteten 2015 über einen Patienten, der im Alter von 14 Jahren von seinem haploidentischen Vater nach einer Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) transplantiert wurde (der Patient erhielt ein Transplantat ohne T-Zellen). Nach 3,5 Jahren Nachbeobachtung ist der Patient infektionsfrei, mit vollem Spender-Chimärismus. Indikation zur Transplantation war die zunehmende Schwere rezidivierender Infektionen, hauptsächlich die Entwicklung einer Pneumatozele und das Vorliegen rezidivierender Hautabszesse. (1)
Yanagimashi et al. berichteten 2016 über zwei weitere Patienten mit AD-HIES, die aufgrund einer erhöhten Schwere der Infektion transplantiert wurden. Der erste Patient war aufgrund von Pneumatozelen und Abszessen einer bilateralen Lobektomie unterzogen worden. Der zweite Patient war aufgrund einer Aspergillose einer totalen rechten Lobektomie (Entfernung eines Lungenflügels) unterzogen worden. Die Hospitalisierungshäufigkeit der beiden Patienten nach der Transplantation nahm ab. Darüber hinaus litten die beiden Patienten vor der Transplantation auch an Haut- und Mundpilzinfektionen, hatten aber danach keine derartigen Infektionen mehr. Wahrscheinlich wegen der normalen IL-17-vermittelten Immunität nach der Transplantation. Sie verbesserten sich daher teilweise hinsichtlich der Infektanfälligkeit. Dennoch zeigten beide Patienten nach der Transplantation pulmonale Komplikationen, d. h. rezidivierende pulmonale Aspergillose und rezidivierende Pneumatozelen, was darauf hindeutet, dass die Stammzellentransplantation nur eine begrenzte Wirkung bei der Verhinderung des Fortschreitens der Pneumatozele hatte. Die Knochenbrüchigkeit blieb auch nach der HSCT bei diesen beiden Patienten mit AD-HIES bestehen. (1)
Angesichts der geringen Anzahl von Patienten, die einer Transplantation unterzogen wurden, und des Fehlens neuerer klinischer Daten zu den gemeldeten Patienten ist der Grad des Chimärismus, der zur Korrektur der Krankheit erforderlich ist, nicht bekannt. Fünf von sieben Patienten hatten einen vollständigen Spender-Chimärismus, drei von ihnen geht es gut. Der vierte Patient hat eine geringere Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten, und für den fünften Patienten fehlt der aktuelle Status. (1)
Überlegungen zu einer HSCT von Oikonomopoulou und Goussetis
Unter Berücksichtigung der oben erwähnten Daten zu HIES-Patienten schlagen Christina Oikonomopoulou und Evgenios Goussetis (1) vor, dass eine frühe HSCT eine Option für Patienten sein sollte, die einen HLA-übereinstimmenden verwandten oder nicht verwandten Spender haben. Diese Patienten sollten bereits in frühen Lebensjahren einen aggressiveren Verlauf haben und besonders hohe Rezidivraten von Atemwegsinfekten, da diese eine Tendenz zur chronischen Beeinträchtigung aufweisen. Eine HSCT wäre bei diesen Patienten sorgfältig in Betracht zu ziehen. Ein junger Patient würde sich höchstwahrscheinlich mit den geringsten Atemproblemen vorstellen und hat noch kein Lymphom, vaskuläre Anomalien, Skoliose und Osteoporose entwickelt. Daher könnte eine frühe HSCT ihre Entwicklung verhindern und eine normale körperliche Entwicklung des Kindes versprechen.
Von den sieben Patienten, die bisher transplantiert wurden, haben drei einen hervorragenden Verlauf nach der Transplantation, was sowohl Infektionen als auch nicht-immunologische Merkmale betrifft. Einer der sieben Patienten verstarb an transplantationsbedingter Mortalität und ein weiterer Patient entwickelte trotz Vollspender-Chimärismus eine Hautsepsis. Die verbleibenden zwei Patienten entwickelten Lungenkomplikationen nach der HSCT, jedoch in einer verbesserten Weise, die weniger Krankenhauseinweisungen erforderte. Diese beiden Patienten waren beide aufgrund von Abszessen und Aspergillose einer Lobektomie unterzogen worden. Die restlichen Lungen hatten auch Pneumatozelen. Mit anderen Worten, die beiden Patienten wurden mit einer schweren Lungenbehinderung transplantiert. Wahrscheinlich hätte das Ergebnis anders ausfallen können, wenn die Entscheidung bezüglich HSCT früher getroffen worden wäre. (1)
Mein Fazit
Da ich jetzt viel gelesen und oben zitiert habe, maße ich mir hier ein kleines Fazit zur Stammzelltransplantation an.
Meiner Meinung nach sollte der Zustand des Patienten und bestimmte Umstände auf jeden Fall berücksichtigt werden. Die bestimmten Umstände sind:
Als letzten Abschnitt möchte ich hier noch die Ernährung einfügen, da man damit sicher einiges machen kann und auch muss.
Wie die Symptome der Krankheit behandelt werden, dafür gibt es von der behandelnden Klink einen Leitfaden. Die Behandlung stützt sich auf regelmäßige Blutuntersuchungen und Abstriche. Dies ist ganz wichtig, dass man so einen individuellen Überblick hat. Die Behandlung muss regelmäßige Gaben von verschiedenen Antibiotika und auch Cortison beinhalten. Die Auswirkungen kann man mit der Ernährung etwas kontrollieren.
Mikrobiom
Durch die Medikamente wird das Mikrobiom vollkommen gestört. Deshalb empfiehlt sich möglichst frisch und zuckerarm zu essen. Fermentierte und vergärte Lebensmittel, wie Sauerkraut, Kimchi, Tempeh, Kombucha und frisches Gemüse (am besten roh) und auch frisches Obst. Wenn man Obst nicht als Saft trinkt kann man den Zuckergehalt (Fructose) hier vernachlässigen. Fruchtsäfte sind zu meiden. Anstatt Süßkram lieber eine Banana oder auch Trockenobst und Nüsse. Bei Trockenobst nur Bio und ohne Zusätze (Schwefel) kaufen, oder vielleicht sogar selber machen. Wenn Milchprodukte, dann nur vergärt, wie Joghurt oder Kefir. Milchprodukte möglichst fettarm, da am Fett der Milch die ganzen Hormone “kleben”. Hormone sind auch in Biomilch!
Der Zucker ist ein großes Problem, da dieser von Pilzen gerne genommen wird. So sind Pilzinfektionen (Aspergillus und Pneumocystis jirovecii) bei HIES Patienten eh häufiger. Aber durch die regelmäßige Gabe von Antibiotika (sie sein muß!) werden Pilzinfektionen gefördet.
Die Zusammenhänge hatte ich mal hier erklärt:
Malignes Lymphom
Maligne Lymphome sind eine Gruppe von bösartigen Erkrankungen des Lymphsystems. Dazu gehören Lymphknoten, Mandeln, Milz, Knochenmark und andere Organe.
Die Krankheit beruht auf einer bösartigen Umwandlung von Lympfzellen. Je nachdem, welcher Zelltyp betroffen ist, entwickeln sich verschiedene Lymphomtypen, die sich hinsichtlich der Ausprägung, des Verlaufs, der Beeinflussbarkeit durch die Therapie und der Prognose unterscheiden. Traditionell wird zwischen dem Hodgkin-Lymphom und der heterogenen Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) unterschieden.
Da HIES Patienten hier ein größeres Risiko haben ist eine regelmäßige Blutuntersuchung lebenswichtig!
Daneben sollten sie alles, was im Verdacht steht, Lymphome zu fördern, meiden. Ein gesunder Mensch kann sicher sehr viele “Umweltgifte” gut wegstecken. So gibt es ja auch Raucher, die mit 90 Jahren noch fröhlich vor sich hin qualmen.
Nicht umsonst gibt es momentan in den USA viele Klagen gegen Bayer, weil Glyphosat krebserregend sein soll. Oben in meinem Artikel (https://hmjaag.de/mikrobiom-glyphosat) ist erläutert warum. Glyposat lässt sich sehr schlecht meiden und wurde schon im Urin von sehr vielen Kindern gefunden.
So wird von den verantwortlichen Stellen oft gesagt, dass die Menge Glyphosat im Urin der Kinder unbedenklich sei. “Selbst Kinder würden bei diesem höchsten Gehalt weniger als ein Prozent der duldbaren täglichen Aufnahmemenge erreichen.” (BfR). Aber Eltern sollten sich nicht nur um den Grenzwert Sorgen machen, der angeblich unbedenklich sei, sondern auch darum, dass im Urin von eigentlich allen Kindern Abbauprodukte von Glyphosat gefunden werden.
Neben Glyphosat sind noch sehr viele andere Chemikalien im Verdacht. Wie diese alle zusammenwirken ist ebenso nicht erforscht, wie die Tatsache, dass eine lethale Dosis immer noch an Ratten bestimmt wird. Also die Giftigkeit einer Chemikalie wird bestimmt, indem man Ratten damit tötet. Da weiß man nichts über Langzeiteffekt oder auch wie das alles zusammenwirkt. Selbst in Glyphosat das der Landwirt ausbringt sind noch andere Zusätze, wie z.B. Vernetzungsmittel. Ein alter Artikel von mir hat sich mal mit den zugelassenen Pestiziden beschäftigt.
Wie kann man das umgehen?
Eigentlich gar nicht. Aber minimieren kann man dies durch den konsequenten Kauf von Bio Produkten. Im Biolandbau sind die meisten Chemikalien verboten und es gibt nur eine geringe Abdrift. Hier sollte man nicht nur bei Obst- und Gemüse darauf achten, sondern vor auch bei Brot und Getreide. Dann die Weichmacher und andere Chemikalien bei Plastik, Spielzeug, Möbeln, Teppichen, Kleidung und Hygieneartikel nicht aus den Augen lassen.
Ich diskutiere gerne in den Kommentaren! Auch können sich Betroffene hier über mich vernetzten:
info at hmjaag.de
(1) Autosomal dominant hyper-IgE syndrome: When hematopoietic stem cell transplantation should be considered? Christina Oikonomopoulou and Evgenios Goussetis, doi:10.1111/petr.13699, Pediatric Transplantation, (2020).
(2) Selective inhibition of STAT3 signaling using monobodies targeting the coiled-coil and N-terminal domains, Madej T, Lanczycki CJ, Zhang D, Thiessen PA, Geer RC, Marchler-Bauer A, Bryant SH. ” MMDB and VAST+: tracking structural similarities between macromolecular complexes. Jan; 42(Database issue):D297-303, Nucleic Acids Res. (2014).
(3) Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Yoshiyuki Minegishi et al., doi:10.1038/nature06096, Nature(2007).
(4) Autosomal dominant hyper‐IgE syndrome: When hematopoietic stem cell transplantation should be considered? Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, et al. J Allergy Clin Immunol Pract.(2018)
(5) Non-Hodgkin’s lymphoma in Job’s syndrome: a case report and literature review. Leonard GD, Posadas E, Herrmann P, et al. Leukemia Lymphoma (2004)
(6) Life-Threatening Pneumopathy and U urealyticu(m in a STAT3-Deficient Hyper-IgE Syndrome Patient. Guillaume, D. et al. https://doi.org/10.1542/peds.2016-0845. Pediatrics (2017)
(7) Haemophilus Influenzae. Zoia E. Khattak, Fatima Anjum. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing (2022)
(8) Haemophilus influenzae HP1 Bacteriophage Encodes a Lytic Cassette with a Pinholin and a Signal-Arrest-Release Endolysin, Adamczyk-Popławska, M. et al. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(11), 4013; https://doi.org/10.3390/ijms21114013. International Journal of Molecular Sciences (2020)
(9) New Phage cocktail against infantile Sepsis bacteria, Sadeq Abdulridha Gatea Kaabi, Hadeel Kareem Musafer, DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104447, Microbial Pathogenesis (2020)
(10) STAT3 Hyper-IgE Syndrome—an Update and Unanswered Questions. Christo Tsilifis et al. doi: 10.1007/s10875-021-01051-1, Journal of Clinical Immunology (2021)
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Oxychilus alliarius
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Die Riemenschnecke ist wohl eine Haarschnecke!
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Teil III von Robert Lais 1931
Sonderdruck aus: Beiträge zur Naturwissenschaftlichen Erforschung Badens.
Herausgegeben vom Badischen Landesverein für Naturkunde und Naturschutz.
Heft 7, Freiburg 1931.
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Die Kleine Glanzschnecke kommt im Hochsommer zu hunderten auf die reifen Johannisbeeren in meinem Garten. Die winzige Schnecke ist allerhöchstens 5 mm groß.
Die Fortpflanzung sei im Frühjahr, erwachsene Tiere sterben nach Eiablage, Jungtiere werden nach 2 Jahren geschlechtsreif (Schwer 1994). Warum also die Tiere im Hochsommer auf die Johannisbeeren steigen bleibt deren Rätsel. Vielleicht werden die Eier im Frühjahr an die Pflanzen gelegt und die Jungtiere steigen dann auf, um im Herbst mit den Blättern auf dem Boden zu überwintern.
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Der sehr große Schnegel kann auch in grau oder weißlich vorkommen. Die Tiere haben eine dreigeteilte Sohle, deren äußere Felder dunkler sind. L. Cinereoiger ist die größte einheimische Nacktschnecke und kann bis 30 cm lang werden.
Dieser hier war an der Donauversickerung bei Geisingen.
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Die Posthornschnecke ist eine Wasserlungenschnecke.
Sie erreicht mit den 4 bis 5 Windungen bis zu 4 cm.
Die Atmung erfolgt hauptsächlich über die Haut, daher kommen Posthornschnecken bei ausreichend sauerstoffhaltigem Wasser seltener als andere Wasserschnecken an die Oberfläche, um Luft zu holen. Am Kopf kann man die beiden nicht einziehbaren Fühler sehen, wobei sich die Augen an deren Basis befinden. Zusätzlich besitzen sie auch deutlich ausgeprägte Lippen.*
Sollte ein Austausch der Atemluft notwendig werden, so lassen sich die Tiere von der höchsten Blattspitze an einem Schleimfaden zur Wasseroberfläche treiben. Nach erfolgter Atmung wird derselbe Schleimfaden für den Rückweg benützt, auch andere Artgenossen verwenden diesen Weg zur Wasseroberfläche.*
Der Körper dieser Schnecke ist fast schwarz, sie ist jedoch die einzige europäische Vertreterin, deren Blut durch Hämoglobin rot gefärbt ist. Gelegentlich kommen unpigmentierte Exemplare vor, dann erscheint der Körper durch das Hämoglobin leuchtend rot. Durch diese Besonderheit kann die Posthornschnecke auch in sehr sauerstoffarmen Gewässern überleben.*
Nach: https://www.donauauen.at/wissen/natur-wissenschaft/fauna/posthornschnecke-planorbarius-corneus
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Die Baumschnecke hieß früher Helix rufescens (Lais 1925) und wird auch Gefleckte Schnirkelschnecke oder Baumschnirkelschnecke genannt und ist noch relativ häufig.
Ähnlich wie auch die Bänderschnecken soll Arianta arbustorum durch Drosseln verbreitet werden.
Unsere hier war auf dem Weg neben dem Römerbad in Hüfingen zu finden.
Wie die 16S rDNA sequenziert wurde bitte hier schauen.
Arianta arbustorum|26|42AF40
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