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Alzheimer

Schon 2017 habe ich gewarnt, dass Milliarden an Forschungsgeldern in die falsche Richtung laufen und dass es purer Irrsinn ist. Zumindest bin ich mit Behauptung nicht alleine und es wurde 2022 von Science bestätigt:

https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

Deswegen möchte ich hier meinen Artikel aus dem Jahr 2017 nochmal hervorkramen.

Januar 2017

Vor nichts haben viele Menschen heute mehr Angst, als an Alzheimer zu erkranken. Deshalb werden Milliarden an Forschungsgeldern in die Erforschung dieser Krankheit gesteckt. Leider zieht viel Geld auch viel Gier und unseriöse Forschung an. Da weite Teile der Forschungslandschaft sich leider nicht durch eine besondere Expertise auszeichnen, sondern von Geld-, Macht- und Ruhmesgier getrieben wird, wird ein sehr großer Teil dieser investierten Gelder verpuffen.

Ein Beispiel für dieses “Geldverbrennen” sind die sinnlosen Tierversuche und die daran verdienende Industrie. Da heute für jede Krankheit ein sogenanntes Tiermodell benötigt wird, wurde sehr viel Geld für unzählige Mausmodelle investiert. So kann man heute durch Genveränderungen bestimmte Proteine, die bei einer Alzheimererkrankung eine Rolle spielen, bei Mäusen abändern (1) oder auch durch das Spritzen der Tiere mit Chemikalien einen Effekt erzielen, der angeblich dem Verhalten bei Alzheimer gleich kommt. Diese Tiermodelle werden meist nicht selbst gezüchtet, sondern bei Charles River Laboratories gekauft. Der Forscher testet dann verschiedene Behandlungsansätze an den genetisch veränderten Mäusen. Falls ein Behandlungsansatz bei der Maus weniger Symptome auslöst, werden Sie dies dann in der Presse lesen.

Natürlich ist keine dieser so künstlich krank gemachten Mäuse auch nur annähernd vergleichbar mit einem Menschen. Man weiß heute noch nicht mal, ob die Plaques im Gehirn nicht doch eher Symptom, als Ursache der Krankheit sind. Aus diesen Gründen gibt es heute sehr viele Ansätze wie man so künstlich krank gemachte Mäuse wieder weniger krank machen kann, allerdings war noch keiner dieser Ansätze auf den Menschen übertragbar.

Deshalb sollte man alle Medienmeldungen über neue Möglichkeiten einer Heilung von Alzheimer sehr kritisch betrachten. Im Normalfall ist dies nur das Ergebnis einer guten Presse- und Öffentlichkeitsarbeit, die mehr Geld und Ruhm für eine Forschergruppe eintreiben will.

Um einmal zu beleuchten, was heute bekannt ist über die Krankheit, habe ich diesen Artikel hier geschrieben. Der Ansatz soll sich allerdings auf die seriöse Wissenschaft beschränken – oder zumindest ein Versuch sein, das was ich für seriös halte, zusammenzustellen.

Alzheimer Krankheit

Die Alzheimer Krankheit, bzw. Morbus Alzheimer, ist eine Erkrankung des Nervensystems die zum fortschreitenden Verlust von Nervenzellen führt. Das Absterben der Nervenzellen führt zu Bewegungsstörungen und Demenz. Etwa 60% aller Demenzerkrankungen beruhen auf dir Alzheimer Krankheit.

Bei Alzheimer sammeln sich bestimmte, fehlerhafte Proteine im Gehirn an, die dann die sogenannten Plaques bilden. Das gemeinsame Merkmal dieser Proteine ist der Verlust ihrer physiologischen Aktivität und ihre toxischen Eigenschaften. Diese Plaques fördern also die Neurodegeneration, d.h. sie behindern, verdrängen oder vernichten Nervenzellen.

Das Protein “Amyloid-b” wird im allgemeinen als Schlüsselprotein zum Erkennen einer Alzheimer Krankheit angesehen (2), deshalb spricht man von einer Amyloidose oder auch Hirn-Amyloidose.

Ursachen

Die Ursachen der Krankheit sind heute noch nicht bekannt. Als sicher gilt jedoch, dass als Hauptrisiko die genetische Disposition und das Alter die größte Rolle spielen.

Alzheimer Patienten weisen erhöhte Entzündungswerte auf, die sich anhand bestimmter Marker, wie z.B. Interleukin, im Blut messen lassen (3). In einigen Veröffentlichungen wird vorgeschlagen, dass bakterielle Endotoxine eine wichtige Rolle in den entzündlichen und pathologischen Prozessen spielen können, die mit Amyloidose und Alzheimer assoziiert sind (3, 4, 5).

Da Bevölkerungsgruppen, die unter Folgekrankheiten einer falschen Ernährung in Verbindung mit zu wenig Bewegung, am häufigsten unter Alzheimer leiden, geht man davon aus, dass Alzheimer das Resultat von Entzündungsreaktionen ist. Wie weit an diesen Entzündungsreaktionen das Mikrobiom beteiligt ist wird momentan eingehend untersucht (3). Unter Mikrobiom versteht man alle Mikroorganismen in und auf einem Menschen, siehe Mikrobiom und Vagusnerv  oder Mikrobiom und Phageom.

Viele natürlich vorkommende und synthetisierte Chemikalien wie Schwermetalle, Pestizide, Bakterizide und Lösungsmittel sind oxidative Stressfaktoren und damit potentielle Initiatoren von Alzheimer (6). Auch hier soll die Krankheit durch eine neuroinflammatorische (Entzündungen der Nerven) Signalkaskade ausgelöst werden können (6).

Hirnentzündungen sind aber auch eine häufige Folge von mechanischen Verletzungen wie Trauma und Schlaganfall. So konnte in epidemiologischen Studien ein erhöhtes Risiko von Alzheimer bei traumatischen Kopfverletzungen nachgewiesen werden (6).

Entzündungsreaktionen können aber auch durch lange zurück liegende, oder auch unbekannte, Infekte entstanden sein.

Mikrobiom

Eine neuere Studie von 2017 berichtet, dass Probanden mit kognitiver Beeinträchtigung und Hirn-Amyloidose weniger Bakterien der entzündungshemmenden Eubacterium rectale und dafür mehr der entzündungsfördernden Escherichia  und Shigella in ihrem Stuhl hatten (3). Die Autoren legen nahe, dass die Entzündungsreaktionen der Patienten nicht nur durch bakterielle Abbauprodukte entstehen, sondern auch, dass eine entzündungsinduzierte Fehlfaltung der Proteine ausgelöst wird (3).

Abbildung:
Darm-Hirn-Achse und die Wirkung von Bakterien produzierten Toxine zu Beginn der Alzheimer Krankheit (7).

Das Darmmikrobiom kann hohe Mengen an amyloidverstärkenden Faktoren freisetzen und die Konzentration von proinflammatorischen Zytokinen erhöhen. Leukozyten und Amyloidproteine können aufgrund der veränderten Expression von RAGE und LRP-1-Rezeptoren leichter die Blut-Hirn-Schranke überwinden, was zur Neuroinflammation beiträgt. Darüber hinaus können Zytokine sowohl den Magen-Darm-Trakt, als auch die Blut-Hirn-Schranke (beide werden mit dem Alter mehr durchlässig) passieren, so dass sie in das Zentrale Nervensystem eintreten und bestimmte Faktoren (TLR2 / 1-, CD14, Gliareaktivität, iNOS) erhöhen können. Durch eine Erhöhung an reaktivem Sauerstoff wird miRNA34a hochreguliert, was eine Herabregulation von TREM2 und folglich eine Anreicherung von Ab42-Peptiden und eine Verringerung der Phagozytose, also der Müllabfuhr in der Zelle, bewirkt. Störungen der Darmmikrobiota können auch zu einer Beeinträchtigung der GABA-Bildung, Akkumulation des Neurotoxins BMAA, eine Zunahme von Lipocalin-2 (einem Darmadipokin, das mit einer Entzündung und Insulinresistenz assoziiert ist) und Abnahme von SCFAs (die Glukose-Homöostase und Insulinsensitivität modulieren), führen. Als Folge davon wird die Signalgebung von GABA, BDNF und NMDA gestört, die Glucose-Homöostase wird beeinträchtigt und die Insulinsensitivität wird verringert. Außerdem wurden bestimmte Bakterien in der Nähe von oder innerhalb von Erythrozyten und in der Nähe von Leukozyten in Blutproben von Alzheimer-Patienten gefunden. (7)

Phagozytose

Phagosome sind Teile sogenannter “Fresszellen”, die verschiedene Partikel im Körper abbauen und enzymatisch verdauen. Mit Phagozytose bezeichnet man also die Müllabfuhr im Körper. Ist die Phagozytose gestört, kommt es zu einer Anreicherung von fehlerhaften Proteinen. Durch die Ernährung und auch durch Fasten kann man die Phagozytose beeinflussen.

Diskussion

Durch die neuen und relativ billigen Sequenziertechniken wird man hoffentlich in naher Zukunft das gesamte Mikrobiom, inklusive des Phageoms, untersuchen.  Diese Daten, zusammen mit den Ernährungsgewohnheiten der Menschen, könnten sehr viel Aufschluss über die Krankheit geben.

Auf jeden Fall kann man sagen, dass neben Verletzungen im Gehirn auch der Lebensstil und vor allem die Ernährung in Verbindung mit der genetischen Disposition, eine große Rolle spielt.

 

(1) Using mice to model Alzheimer’s dementia: an overview of the clinical disease and the preclinical behavioral changes in 10 mouse models. Scott J. Webster et al. Frontiers in Genetics (2014)

(2) Cerebral amyloid PET imaging in Alzheimer’s disease. Jack et.al. Acta Neuropathol. (2013)

(3) Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly. A. Cattaneo et al. Neurobiology of Aging (2017)

(4) Can a bacterial endotoxin be a key factor in the kinetics of amyloid fibril formation? Asti und Gioglio. Journal of Alzheimer’s Disease ( (2014)

(5) Inhibition of IL-12/IL-23 signaling reduces Alzheimer’s disease-like pathology and cognitive decline. Vom Berg et al.  Nat. Med. (2012)

(6) Biotic/Abiotic Stress-Driven Alzheimer’s Disease. Chang-Qing Li et. al. Front. Cell. Neurosci. (2016)

(7) Role of gut microbiota and nutrients in amyloid formation and pathogenesis of Alzheimer disease. Francesca Pistollato, Sandra Sumalla Cano, I~naki Elio, Manuel Masias Vergara, Francesca Giampieri, Maurizio Battino. Nutr Rev. (2016)

 

Text und Abbildungen dürfen unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution Share-Alike license (CC-BY-SA) gerne ganz oder teilweise kopiert und zitiert werden.

Tigerschnegel / Limax maximus

Der Tigerschnegel erreicht ausgestreckt eine Länge bis 20 cm.

Sie ernähren sich von Pilzen, welken und abgestorbenen, manchmal auch frischen Pflanzenteilen sowie von Aas und räuberisch von anderen Nacktschnecken. Weil die Schnegel Eier anderer Schnecken und deren Nachkommen fressen, werden sie vor allem in Gemüsegärten als Nützlinge und nicht als Schädlinge angesehen.

Tiegerschnegel am 11. August in Hüfingen

Text und Abbildungen dürfen unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution Share-Alike license (CC-BY-SA) gerne ganz oder teilweise kopiert und zitiert werden.

Haemophilus influenzae

Dieser Artikel geht nur um einen H. influenzae Abstrich (Haemophilus influenzae strain hmjh) der 2022 in Leipzig isoliert wurde. Wer genauerer Informationen sucht sei auf die Seiten des Robert Koch Institutes verwiesen:

Ratgeber Haemophilus Influenzae

H. influenzae infiziert ausschließlich Menschen und braucht Hemin und NAD im Medium! Deshalb habe ich Mueller Hinton Agar mit diesen zwei Faktoren hergestellt:

  • Eine frische Hemin-Stammlösung wird hergestellt, indem man 50 mg Hemin-Pulver in 100 ml (0,01 mol/L NaOH) unter Erhitzen und Rühren aufgelöst werden, bis das Pulver vollständig aufgelöst ist.
  • Eine Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD)-Stammlösung wird durch Auflösen von 50 mg NAD in 10 ml destilliertem Wasser hergestellt; nicht erhitzen, sondern sterilfiltrieren!.
  • Mueller-Hinton-Agar (MHA) aus einer handelsüblichen dehydrierten Basis nach den Anweisungen des Herstellers herstellen, plus 5 g Hefeextrakt und 30 ml Hemin-Stammlösung auf 1 Liter MHA.
  • Nach dem Autoklavieren und abkühlen 3 ml der NAD-Stammlösung dazu sterilfiltrieren.

H. influenza auf MHA plus Hefe, Hemin und NAD.

Sorry ist ne alte Platte, hatte gerade nichts besseres. H. influenza wächst relativ langsam also bei Neuanimpfung sollte man ihm schon zwei/drei Tage Zeit lassen.

Dieser H. influenza wurde bestimmt, indem seine 16S ribosomal RNA sequenziert wurde. Hierfür wurden vier Primer nach (1) gekauft.

HM108f-16S – TAAGCAGTTTATTGAGCGAT  
HM109r-16S – GTGAGCACTCGCTGTC
HM110f-16S – CAAATGAATTGACGGGGG
HM111r-16S – CCCCCGTCAATTCATTTG

PCR wurde mit Primern HM108 und HM109 bei 52°C mit Phusion Taq (NEB) gemacht.

Das 16S PCR Produkt von H. influenza hat etwa 1550 bp.

Dieses PCR Produkt wurde ausgeschnitten und mit dem Monarch Gel Extraction Kit von NEB aufgereinigt und mit allen vier Primern (HM108, HM109, HM110, HM111) sequenziert. Die Sequenz wurde zusammengefügt:

>16-S_Haemophilus influenzae strain hmjh
ATTGAAGAGTTTGATCATGGCTCAGATTGAACGCTGGCGGCAGGCTTAACACATGCAAGTCGAACGGTAGCAGGAGAAAGCTTGCTTTCTTGCTGACGAGTGGCGGACGGGTGAGTAATGCTTGGGAATCTGGCTTATGGAGGGGGATAACGACGGGAAACTGTCGCTAATACCGCGTATTATCGGAAGATGAAAGTGCGGGACTGAGAGGCCGCATGCCATAGGATGAGCCCAAGTGGGATTAGGTAGTTGGTGGGGTAAAGGCCTACCAAGCCTGCGATCTCTAGCTGGTCTGAGAGGATGACCAGCCACACTGGAACTGAGACACGGTCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCGCAATGGGGGGAACCCTGACGCAGCCATGCCGCGTGAATGAAGAAGGCCTTAGGGTTGTAAAGTTCTTTCGGTATTGAGGAAGGTTGATGTGTTAATAGCACATCAAATTGACGTTAAATACAGAAGAAGCACCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGGTGCGAGCGTTAATCGGAATAACTGGGCGTAAAGGGCACGCAGGCGGTTATTTAAGTGAGGTGTGAAAGCCCCGGGCTTAACCTGGGAATTGCATTTCAGACTGGGTAACTAGAGTACTTTAGGGAGGGGTAGAATTCCACGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGAGATGTGGAGGAATACCGAAGGCGAAGGCAGCCCCTTGGGAATGTACTGACGCTCATGTGCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCTGTAAACGCTGTCGATTTGGGGGTTGGGGTTTAACTCTGGCGCCCGTAGCTAACGTGATAAATCGACCGCCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGTTAAAACTCAAATGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGATGCAACGCGAAGAACCTTACCTACTCTTGACATCCTAAGAAGAGCTCAGAGATGAGCTTGTGCCTTCGGGAACTTAGAGACAGGTGCTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTTGTGAAATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCCTTTGTTGCCAGCGACTTGGTCGGGAACTCAAAGGAGACTGCCAGTGATAAACTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAGTCATCATGGCCCTTACGAGTAGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTATACAGAGGGAAGCGAAGCTGCGAGGTGGAGCGAATCTCATAAAGTACGTCTAAGTCCGGATTGGAGTCTGCAACTCGACTCCATGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTGGGTTGTACCAGAAGTAGATAGCTTAACCTTTTGGAGGGCGTTTACCACGGTATGATTCATGACTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAACCGTAGGG

NCBI-Blast mit dem sequenzierten Serotyp ergibt Übereinstimmung mit M10523 aus (1) 67P38H1 und 67P56H1 aus (2).

Einordnung des Serotyps unsere Isolates hmjh aus (2)

Weiter wurde versucht den Serotyp zu bestimmen. Zuerst wurden hierfür Primer nach (3) bestellt. Leider scheint unser Isolat keiner der typisierten Serotypen zu sein. Es wurde mit Wobble Primer ein Fragement des Isolates amplifiziert und sequenziert:

>42AF66 Haemophilus influenzae strain hmjh
ACAGGCGGTTGCCCGCACACAGCAATTCGTGAAGATGCCTCGATGAATTTAGAAGCGGTTGATGAAATGGTGGCTCGTTTCCCTGATGTGGAAATTGTATTTATTGAATCGGGCGGCGATAACCTTTCAGCGACTTTTAGCCCTGATTTGGCTGACGTGACAATTTTCGTGATTGACGTGGCTCAAGGGGAAAAAATCCCTCGTAAAGGTGGGCCGGGTATCACTCGTTCAGATTTACTTGTGATCAACAAAACTGATCTTGCTCCATTC

Blast mit Haemophilus influenzae strain hmjh ergibt eine Übereinstimmung mit Haemophilus influenzae CHBN-III-4 DNA

Der hier isolierte Haemophilus influenzae strain hmjh hat also die selben Hüllproteine wie ein 2012 in Japan sequenziertes Isolat CHBN-III-4 DNA.

Leider darf ich bei NCBI nichts mehr hochladen, da ich zu keiner Uni gehöre. Deshalb muss man hiermit vorlieb nehmen.

(1) High Level of Sequence Diversity in the 16S rRNA Genes of Haemophilus influenzae Isolates Is Useful for Molecular Subtyping, Claudio T. Sacchi et.al., Journal of Clinical Microbiology, p. 3734–3742, Aug. (2005)

(2) Haemophilus influenzae genome evolution during persistence in the human airways in chronic obstructive pulmonary disease, Melinda M. Pettigrew, PNAS, https:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5889651/pdf/pnas.201719654, (2018)

(3) PCR for capsular typing of Haemophilus influenzae, T J Falla 1, D W Crook, L N Brophy, D Maskell, J S Kroll, E R Moxon, Journal of Clinical Microbiology, 1994 Oct;32(10):2382-6. doi: 10.1128/jcm.32.10.2382-2386.1994. (1994)

HIES oder Autosomal Dominant Hyper-IgE Syndrome

AD-HIES oder HIES oder Hiob-Syndrom ist ein primärer Immundefekt, der erstmals 1966 von Davis et al. beschrieben wurde und durch eine dominant negative Mutationen in STAT3 verursacht wird.

STAT3 spielt eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von Wirbeltieren und der Funktion von reifem Gewebe, einschließlich der Kontrolle von Entzündungen und Immunität.

Das Syndrom ist durch eine Reihe immunologischer und infektiöser Krankheitsmanifestationen, sowie durch ein breites Spektrum nicht-immunologischer Merkmale gekennzeichnet. AD- HIES ist eine sehr seltene Krankheit. Die jährliche Inzidenz wird auf weniger als Eins pro Million (1/1000000) geschätzt. Das Syndrom betrifft Männer und Frauen gleichermaßen, da das Gen auf Chromosom 17 liegt.

Die meisten Fälle von HIES treten sporadisch auf, werden also nicht vererbt. Es handelt sich um De-novo-Mutationen. Wenn also zwei gesunde Eltern ein HIES Kind haben und eine dominant negative Mutation durch Sequenzierung bestätigt wurde, dann ist es relativ ausgeschlossen, dass weitere Kinder die selbe Mutation bekommen. (3)

Klinische Phänotyp

Der klinische Phänotyp von AD-HIES umfasst die folgenden Erscheinungsformen

  1. Infektiöse Komplikationen:
  • Hautinfektionen – so genannte “kalte” Abszesse, die hauptsächlich durch Staphylococcus aureus verursacht werden.
  • Ekzematöse Hautausschläge, die bereits in der Neugeborenenperiode auftreten.
  • Wiederkehrende sinopulmonale (Atemwege) Infektionen, die durch Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus-Arten verursacht werden. Diese Infektionen tragen zur Bildung von Bronchiektasien, Lungenschäden und Pneumatozelen bei. Pneumatozelen sind Luft-gefüllte Zysten, welche durch einen Ventilmechanismus im Lungengewebe entstehen. Pneumatozelen bilden einen Ort für chronische Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa, Mykobakterien, Aspergillus und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie.
  • Chronische mukokutane Candidose (CMC) und andere Pilzerreger, einschließlich Histoplasma, Coccidioides und Cryptococcus. Diese Erreger werden hauptsächlich bei Magen-Darm-Infektionen und Meningitis vermutet.
  • Varicella-zoster-Virus (VZV)-Reaktivierung (Gürtelrose) und Epstein-Barr-Virus (EBV)-Virämie. Virämie ist das Vorhandensein von Viren im Blut.
  1. Abnorme kraniofaziale Merkmale:
    Charakteristisches Gesicht, Kraniosynostose, zurückgebliebenes Kindheitsgebiss
    und hochgewölbter Gaumen.
  2. Muskuloskelettale Anomalien:
    Überstreckbarkeit, Skoliose, Osteoporose, Frakturen mit minimalem Trauma, Erkrankungen der Halswirbelsäule im vierten und fünften Lebensjahrzehnt, die eine chirurgische Stabilisierung erfordern können.
  3. Gefäßanomalien:
    Tortuosität (Windungen) der Koronararterien, Aneurysmen und Bluthochdruck.
  4. Hirnläsionen unbekannter Ursache.
  5. Erhöhtes Risiko der Entwicklung bösartiger Erkrankungen, insbesondere Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Non-Hodgkin-Lymphome sind eine heterogene Gruppe von Krebserkrankungen, die von Zellen des lymphatischen Systems, sogenannten Lymphozyten, ausgehen.

Von den 65 Personen mit AD-HIES im jüngsten USIDNET-Register waren fast 25 % (16/65) voll aktiv und hatten keine Krankheitsanzeichen. Ein Prozentsatz von 64 % (42/65) wies eine leichte Beeinträchtigung auf, und die restlichen 11 % (7/65) berichteten über eine erhebliche Beeinträchtigung. Insgesamt 23 % (15/65) wiesen eine Ateminsuffizienz auf. Das klinische Bild verbesserte sich tendenziell mit der Zeit, was wahrscheinlich auf eine korrekte Diagnose und eine angemessenere Behandlung zurückzuführen ist, außer bei Patienten mit fortschreitender Lungeninsuffizienz und chronischer Bronchialvereiterung. Bei den meisten Patienten tritt die erste Infektion sehr früh im Leben auf, wobei bei 39 % der Patienten eine neonatale Infektion und bei 81 % (48/59) der Patienten eine Infektion im ersten Lebensjahr festgestellt wurde.(Stand 2020 *1)

Laborwerte

Zu den Laborbefunden bei AD-HIES gehören Eosinophilie (Granulozyten die Säure-Base-Reaktionen regulieren) und IgE, das in der Regel über 2000 IE/ml und häufig über 20 000 IE/ml erhöht ist.
Interessanterweise zeigen Personen mit HIES selten Allergien oder Unverträglichkeiten gegen Nahrungsmittel. Die Serum-IgG- und IgM-Werte sind in der Regel normal, und die Serum-IgA-Werte sind normal oder niedrig; bei einigen Patienten mit HIES werden jedoch gestörte spezifische Antikörperreaktionen beobachtet. Die Phänotypisierung der Lymphozyten zeigt häufig verminderte T-Gedächtniszellen (CD45RO+), B-Gedächtniszellen und verminderte CD27+ B-Zellen. (1)

Mutationsanalysen

Einfacher Chromosomensatz des Menschen.
STAT3 ist auf Chromosom 17 Quelle: UniProt

Mehrere Arbeitsgruppen haben das Spektrum der STAT3-Moleküldefekte untersucht. Diese sind hauptsächlich Funktionsverlust des Gens und dies ist dominant negativ. Der Mensch hat einen doppelten Satz Gene. Einen vom Vater und einen von der Mutter. Dominant negativ heißt, dass nicht, wie oft üblich, das gesunde Gen für das defekte einspringen kann. Das defekte Gen ist sozusagen dominant.

Bei ncbi hinterlegte Gendefekte von SAT3.
Es wurden bisher 54 verschiedene pathogene Gendefekte hinterlegt (Stand Oktober 2022).

Bisher wurden etwa 80 STAT3-Mutationen der Datenbank gemeldet, von denen die überwiegende Mehrheit (54) pathogene Varianten sind. Das ist eine Sequenzvariante, bei der eine oder mehrere Basen (Nukleotide) verändert sind, was zu einer anderen Aminosäuresequenz führt, durch die das Protein einen Funktionsverlust hat.

Info hierzu:
Nukleinbasen, kurz Basen, sind ein Bestandteil von Nukleotiden und somit der Bausteine von Nukleinsäuren also von RNA und DNA. In der DNA treten die vier Basen Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T) auf. Drei Basen codieren für eine Aminosäure. Ist also eine Base anders, bekommt man folglich eine andere Aminosäure. Eine bestimmte Aminosäuresequenz ergibt das Protein. Egal wie die Sequenz verändert ist, es entsteht meist ein anderes Protein, das nicht so funktionieren kann. Dies nennt die Wissenschaft LOF – loos of function.

Auswahl pathogener STAT3 Mutationen
Die zweite aufgeführte Mutation ist R382Q

Hier ein Beispiel einer pathogenen Mutation:

Vom Gen STAT3 ist die Base 1145 von G (Guanin) nach A (Adenosin) verändert. So wird aus der 382. Aminosäure Arginin R (CGG) Glutamin Q (CAG). Dies heißt dann wissenschaftlich: R382Q

Links ein Ausschnitt der DNA Sequenz von STAT3. Oben ist die korrekte Sequenz unten die Mutation in grün eingekreist. G wird zu A.
Rechts ist ein Ausschnitt der Proteinsequenz von STAT3. Oben ist die korrekte Sequenz unten die Mutation in grün eingekreist. R wird zu Q.

Diese Mutation (R382Q) ist in der DNA-Bindungsregion von STAT3. Das heißt, dass eine große Anzahl der STAT3-Dimere nicht an die DNA binden können. Diese wurde auch im Nature Paper von 2007 nachgewiesen (3).

3-D Darstellung des Protein das von STAT3 codiert wird.
Das Protein heißt: Signal Tansducer and Activator of Transcription 3

Ganz unten steht DNA binding site (DNA-Bindungsregion)

Das Protein von STAT3

Das vom Gen STAT3 codierte Protein heißt Signal Tansducer and Activator of Transcription 3 und ist ein Mitglied der STAT Proteinfamilie.
Als Reaktion auf Zytokine und Wachstumsfaktoren werden die Mitglieder der STAT Familie von den rezeptorassoziierten Kinasen phosphoryliert und bilden dann Homo- oder Heterodimere, die in den Zellkern verlagert werden.

Ein Proteindimer ist ein makromolekularer Komplex, der aus zwei oder mehreren Proteinen besteht. Hier wird dann auch klar, warum das “gesunde” Gen das mutierte nicht ersetzten kann. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Heterodimer aus den “richtigen” Proteinen (Wildtyp) entsteht, ist relativ gering. Die Heterodimere zwischen Mutanten (LOF)- und Wildtyp-STAT3-Molekülen können also nicht mehr an der DNA binden und dort die Transkription bestimmter Gene einschalten. Also wird eine Reihe wichtiger Protein nicht mehr hergestellt. (3)

Aber es bietet auch eine Chance genau hier anzusetzen und das LOF-Protein aus dem Verkehr zu ziehen. Könnte man die LOF-Proteinversion blockieren oder abfangen, käme nur das funktionierende Protein zum bilden der Heterodimere zum Einsatz. Vielleicht könnte dies mit Antikörpern gegen das Peptid RGSQKFN gelingen. Auch könnte man durch Antisense Nukleotide die mRNA blockieren.

Im Zellkern wirken die STAT3-Dimere als Transkriptionsaktivatoren. Das heißt dass diese Dimere als “Einschaltknopf” für die Herstellung bestimmter anderen Proteine benötigt werden, also dass bestimmte andere Proteine produziert werden.

Das Protein wirkt nach Phosphorylierung auf verschiedene Zytokine und Wachstumsfaktoren wie IFN, EGF, IL5, IL6, HGF, LIF und BMP2. STAT3 vermittelt also die Expression einer Vielzahl von Genen und spielt somit eine Schlüsselrolle bei vielen zelluläre Prozesse wie Zellwachstum und Apoptose.

STAT3 spielt auch eine Rolle bei der Regulierung der Reaktion des Wirts auf virale und bakterielle Infektionen. Mutationen in diesem Gen werden auch als Multisystem-Autoimmunerkrankung und natürlich mit dem HIES assoziiert.

DNA bindende Domäne in blau

Faktoren zu Krankheitsursachen

Die DNA-bindende Domäne (DBD) der STAT3-Proteine hat eine Ig-ähnliche Faltung.
Mutationen in den DNA-bindenden Domänen, werden mit Krankheiten wie Autoimmunität (HIES), Immunschwäche und Krebs in Verbindung gebracht.

Die Regulation von STAT3 ist streng kontrolliert, da entweder Inaktivierung oder Hyperaktivierung zu einer Erkrankung führt. Die STAT3-Aktivierung wird durch verschiedene Zytokine und Wachstumsfaktoren über verschiedene Rezeptoren stimuliert. Wenn Zytokine an ihre Rezeptoren binden, werden rezeptorassoziierte JAKs aktiviert, um STATs zu phosphorisieren, die wiederum dimerisieren und in den Zellkern verlagert werden, wo sie Zielgene aktivieren.

Ein entscheidender Parameter ist die Rolle von STAT3 bei der Signaltransduktion und Aktivierung mehrerer Zytokine, darunter IL-6, IL-10, IL-11, IL-17, IL-21, IL-22, IL-23, Leukämiehemmer Faktor, Oncostatin M, Cardiotropin-1, Cardiotropin-ähnliches Zytokin und ciliärer neurotropher Faktor. Bei HIES-Patienten wurde eine beeinträchtigte Differenzierung und Signalgebung von Th17-Zellen nachgewiesen.

Keratinozyten und Bronchialepithelzellen zeigen eine viel stärkere Abhängigkeit als andere Zelltypen von Th17-Zytokinen für ihre Produktion von Chemokinen und antibakteriellen Peptiden, was die charakteristischen Haut- und Lungenkomplikationen der Krankheit erklärt.

Darüber hinaus wird angenommen, dass sich Basalzellen nach einer Epithelverletzung vermehren, um das freigelegte Epithel zu bedecken und IL-6 lokal zu produzieren. Die anschließende IL6/STAT3-Signalgebung fördert die Differenzierung der Basalzellen in Flimmerzellen und hemmt die Differenzierung der sekretorischen Zellen durch Hemmung der Notch 1-Expression und Hochregulierung von Zilienbiogenese-Genen wie Mcidas und Foxj1.

Diese Flimmer- und Sekretionszellen sind Schlüsselkomponenten des mukoziliären Clearance-Apparats. Als mukoziliäre Clearance bezeichnet man den vom respiratorischen Epithel getragenen Selbstreinigungsmechanismus der Bronchien. Epithelschäden und nachfolgende infektionsbedingte Atemwegsentzündungen bei AD-HIES verändern die Regulation dieser normalen Reparaturmechanismen, was die deutliche Ansammlung von persistenten Sekreten erklärt, die fest an den Atemwegswänden haften können.

Beispielsweise hängen IL-6-Rezeptoren von den Tyrosinkinasen JAK1 oder JAK2 ab, die mit dem zytoplasmatischen Schwanz von gp130 assoziieren und zu STAT3-Phosphorylierung, Dimerisierung und Translokation in den Zellkern führen. Dies führt zu einer weiteren IL-6-Produktion und einer Hochregulierung antiapoptotischer Gene, wodurch verschiedene zelluläre Prozesse gefördert werden, die für das Fortschreiten des Krebses erforderlich sind.

Andere Aktivatoren von STAT3 umfassen nicht nur die Zytokine sondern auch die Lipopolysaccharid-Aktivierung der Toll-like-Rezeptoren TLR4 und TLR9.

STAT3 wird bei zahlreichen Krebsarten aktiviert. Es hat sich gezeigt, dass es eine bedeutende Rolle bei der Förderung von Krebszellen spielt.

Mechanismen der STAT3-bezogenen Signalübertragung. ZNF341 reguliert positiv die STAT3-Transkription. IL-6 und IL-11 binden an ihre jeweiligen Rezeptoren und bilden einen Komplex mit GP130, phosphorylieren zuerst ein JAK, dann STAT3. (10)

Förderung von Krebszellen durch STAT3

Hier ist das Protein an drei hauptsächlichen Wegen beteiligt

  1. Hochregulierung antiapoptotischer Gene. Also die Förderung der Proliferation (schnelles Wachstum beziehungsweise Vermehrung von Gewebe) und des Überlebens der Krebszellen.
  2. Verhinderung der Differenzierung zu funktionellen Zellen und Blockierung der T-Zell-Funktion über andere Wege.
  3. STAT3 reguliert die Mitochondrienfunktionen sowie die Genexpression durch epigenetische Mechanismen; seine Aktivierung wird durch die Überexpression von Bcl-2 über einen Anstieg des mitochondrialen Superoxids induziert. Die Regulatoren und Funktionen von JAK-STAT3 in Tumoren spielen hier eine wichtige Rolle

Die Inzidenz maligner Erkrankungen bei Patienten mit AD-HIES wird auf etwa 7 % geschätzt. Etwa 25 Fälle von Lymphomen wurden bei etwa 300 Patienten mit AD-HIES gemeldet. Das Durchschnittsalter von AD-HIES-Patienten bei der Präsentation des Lymphoms ist 19 Jahre alt und reicht von 4 bis 69 Jahren (4). Es scheint eine Veranlagung für aggressive Lymphome mit einem hohen klinischen Stadium zu geben (5).

Es wurde zunächst vermutet, dass die Überlebensrate mit Lymphomen beim Hyper-IgE-Syndrom niedriger ist als in der Allgemeinbevölkerung, aber Patienten mit Hyper-IgE-Syndrom wurden oft weniger aggressiv behandelt als diejenigen, die immunkompetent waren, da befürchtet wurde, dass die zugrunde liegende Immunschwäche das Ergebnis beeinflussen könnte . Hämatologische oder infektiöse Komplikationen sind häufiger, da das Immunsystem dieser Patienten zu Verzögerungen im Chemotherapieplan und zu weiteren Dosisanpassungen führt. Darüber hinaus gibt es immer Bedenken hinsichtlich der Haut, wenn eine lokale Strahlentherapie erforderlich ist (1).

Vergleich zu Mukoviszidose

Da immer wieder der Vergleich mit Mukoviszidose kommt, möchte ich hier kurz den Unterschied zu HIES erläutern:

Mukoviszidose wird durch eine Veränderung im Mukoviszidose-Gen, dem CFTR-Gen, verursacht. CFTR steht für das englische Wort „Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator“. Ein solcher Regulator ist ein Protein, das auf der Oberfläche einiger Zellen sitzt und wie ein Kanal wirkt. Die Mutation im CFTR-Gen führt zu einem defekten Kanal in der Zelloberfläche. Dieser Kanal sorgt normalerweise dafür, dass Salz und Wasser aus der Zelle ein- und ausströmen. Ist der Kanal defekt, kommt es zu einem Ungleichgewicht im Salz-Wasser-Haushalt der Zelle. Deshalb enthält der Schleim, der die Zellen bedeckt, bei Mukoviszidose zu wenig Wasser und wird dadurch zäh. Bei Mukoviszidose ist ein Gen auf Chromosom 7 fehlerhaft. Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt. Im Gegensatz zu HIES, das meist spontan auftritt und dominant negativ ist.

Beide Krankheiten sind selten und die Betroffenen haben, unter vielen anderem, mit verschiedenen Bakterienstämmen in der Lunge zu kämpfen.

Phagentherapie

HIES Patienten haben, wie oben erwähnt, mit verschiedenen Bakterienstämmen zu kämpfen.

  • Staphylococcus aureus.
    Über Staphylococcen habe ich schon einiges geschrieben: https://hmjaag.de/staphylokokken/
  • Streptococcus pneumoniae.
    Das sind grampositive Bakterien die morphologisch zu der Gruppe der Diplokokken gehören, also paarweise gelagert sind und Erreger der Pneumonie (Lungenentzündung) sind. (Wikipedia)
  • Pseudomonas aeruginosa.
    Dies ist ein gramnegatives, oxidasepositives Stäbchenbakterium der Gattung Pseudomonas. Die Namensgebung bezieht sich dabei auf die blau-grüne Färbung des Eiters bei eitrigen Infektionskrankheiten. P. aeruginosa ist ein wichtiger Krankenhauskeim, der gegen mehrere Antibiotika resistent ist. (Wikipedia)
  • Mykobakterien.
    Die Mykobakterien (Mycobacterium) bilden eine Gattung bestehend aus ca. 100 Arten. Sie sind die einzigen Vertreter der Familie Mycobacteriaceae. Zu ihnen gehören als Auslöser von Mykobakteriosen sowohl Krankheitserreger des Menschen wie Mycobacterium tuberculosis (Tuberkulose) und Mycobacterium leprae (Lepra) als auch Krankheitserreger von Tieren wie der Erreger der Rindertuberkulose (Mycobacterium bovis). Daneben gibt es aber auch freilebende Arten. (Wikipedia)
  • Haemophilus-Arten.
    Sind eine Gattung stäbchenförmiger gramnegativer Bakterien aus der Familie der Pasteurellaceae. Die 16 Arten dieser Bakterien sind unbewegliche Stäbchen, die mitunter in den Schleimhäuten von Menschen und Tieren leben und Erkrankungen auslösen können. Beinahe alle Haemophilus-Arten sind in der Lage, ohne Sauerstoff zu überleben (fakultativ anaerob); allerdings sind sie meistens eher aerob. Der Name der Gruppe kommt von ihrer besonderen Vorliebe für Nährböden mit Blut- oder Hämoglobinzusätzen, auf denen sie in Kultur gehalten werden können. (Wikipedia)

Haemophilus infuenza

Da Haemophilus infuenza bei HIES Patienten eine übergeordnete Rolle spielt, möchte ich hier etwas mehr darauf eingehen.

Die invasive Haemophilus-influenzae-b-Infektion ist eine der schwersten bakteriellen Infektionen in den ersten fünf Lebensjahren. Der Erreger kommt nur beim Menschen vor und findet sich vor allem auf den Schleimhäuten der oberen Atemwege. Erreger Haemophilus influenzae vom Typ b (Hib) können fieberhafte Infektionen des Nasenrachenraums mit Mittelohr-, Nasennebenhöhlen- und Lungenentzündungen verursachen. Komplikationen können sein:

Hirnhautentzündungen (Meningitis), Entzündungen des Kehldeckels (Epiglottitis), akute bakterielle Infektion der Haut (Cellulitis), bakterielle Infektion, die mehrere Gelenke im Körper betrifft (septische Arthritis), Ansammlung von Eiter in einer präformierten Körperhöhle oder einem Hohlorgan (Empyem), Infektion im Inneren des Auges (Endophthalmitis), Harnwegsinfektionen, Abszesse, Infektion des Knochens und des Knochenmarkes (Osteomyelitis) und Endokarditisund Anwesenheit von Bakterien im Blutkreislauf (Bakteriämie). (7)

Der Hib-Konjugatimpfstoff schützt wirksam vor dem Kapselpolysaccharid Typ „b“ und hat die Rate der Hib-Infektionen in größerem Maße gesenkt. Derzeit ist nicht-eingekapselter H. influenzae, auch nicht typisierbarer H. influenzae (NTHi) genannt, für die Mehrzahl der Fälle von Mittelohrentzündung, Sinusitis und Lungenentzündung bei Patienten verantwortlich, die bereits mit dem Impfstoff immunisiert wurden. Die Übertragung erfolgt durch Einatmen von Atemwegssekrettröpfchen infizierter Personen oder durch direkten engen Kontakt.(7)

Hib Infektionen entwickeln oft Biofilm-ähnliche Kolonien. Die anfängliche Antibiotikawahl ist ein Cephalosporin der dritten Generation. Antibiotikaresistenz ist ein besorgniserregendes Problem.

In der Literatur wurden bisher sieben biologisch aktive dsDNA-Phagen beschrieben, die Haemophilus influenzae infizieren (8, stand 2020). Zu ihnen gehört auch der HP1-Phagen, der zur Familie der Myoviridae gehört. Das Genom des HP1-Phagen (NC_001697.1) wurde sequenziert, ist 32 kbp lang und kodiert für 41 potenzielle Proteine in fünf plausiblen Transkriptionseinheiten (8).

Zusätzlich wurden 2020 noch vier weitere Phagen beschrieben (9)

Phagencocktail aus (9)

Meiner Meinung nach steht ein HIES Immundefekt mit den involvierten Proteinen und oben beschriebenen Zusammenhängen einer erfolgreichen Phagentherapie nicht im weg. Auch sehe ich keine größeren Risiken für Personen mit LOF-STAT3. Ich möchte aber darauf hin weisen, dass dies die Einzelmeinung einer Molekularbiologin ist. Für weitere Informationen zu Phagentherapie verweise ich auf meine Linkliste:

Stammzelltransplantation

Der Neustart des Immunsystems mittels hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) ist ein auf Heilungen ausgerichtetes, aber risikoreiches Therapieprinzip, das mit starken Nebenwirkungen einhergeht. Die Stammzelltherapie kommt in Deutschland nur in spezialisierten Zentren als „ultima ratio“ zum Einsatz, wenn zuvor durchgeführte Therapien keinen Erfolg zeigten.

Sieben Fälle mit AD-HIES, die von 1998 bis 2018 einer Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, wurden veröffentlicht. Das Ergebnis der ersten beiden Fälle war enttäuschend, da der erste Patient, der 1998 gemeldet wurde, 6 Monate nach der Transplantation an einer diffusen Alveolarschädigung starb und der zweite, der 2000 gemeldet wurde, fast 4 Jahre nach der Transplantation eine Staphylokokken– und pseudomonale Hautsepsis entwickelte , trotz vollständigem Spender-Chimärismus (also nach einer erfolgreichen Transplantation). Es gibt jedoch keine Aktualisierung bezüglich des medizinischen Zustands dieses Patienten nach dem Jahr 2000. (1)

Die von Oikonomopoulou (1) operierten zwei Patienten wurden nach der Transplantation 22 und 18 Jahre lang beobachtet. Es ginge ihnen gut, sie mussten nach der Transplantation nicht ins Krankenhaus eingeliefert werden und sind beeindruckend frei von Infektionen und nicht-immunologischen Manifestationen der Krankheit. Insbesondere Hautläsionen, Osteoporose und sogar das grobe Erscheinungsbild der Gesichtshaut mit ausgeprägten Poren verschwanden nach und nach. Transplantationsindikation war die Entwicklung von Non-Hodgkin-Lymphome (NHL).
Patel et al. berichteten 2015 über einen Patienten, der im Alter von 14 Jahren von seinem haploidentischen Vater nach einer Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) transplantiert wurde (der Patient erhielt ein Transplantat ohne T-Zellen). Nach 3,5 Jahren Nachbeobachtung ist der Patient infektionsfrei, mit vollem Spender-Chimärismus. Indikation zur Transplantation war die zunehmende Schwere rezidivierender Infektionen, hauptsächlich die Entwicklung einer Pneumatozele und das Vorliegen rezidivierender Hautabszesse. (1)

Yanagimashi et al. berichteten 2016 über zwei weitere Patienten mit AD-HIES, die aufgrund einer erhöhten Schwere der Infektion transplantiert wurden. Der erste Patient war aufgrund von Pneumatozelen und Abszessen einer bilateralen Lobektomie unterzogen worden. Der zweite Patient war aufgrund einer Aspergillose einer totalen rechten Lobektomie (Entfernung eines Lungenflügels) unterzogen worden. Die Hospitalisierungshäufigkeit der beiden Patienten nach der Transplantation nahm ab. Darüber hinaus litten die beiden Patienten vor der Transplantation auch an Haut- und Mundpilzinfektionen, hatten aber danach keine derartigen Infektionen mehr. Wahrscheinlich wegen der normalen IL-17-vermittelten Immunität nach der Transplantation. Sie verbesserten sich daher teilweise hinsichtlich der Infektanfälligkeit. Dennoch zeigten beide Patienten nach der Transplantation pulmonale Komplikationen, d. h. rezidivierende pulmonale Aspergillose und rezidivierende Pneumatozelen, was darauf hindeutet, dass die Stammzellentransplantation nur eine begrenzte Wirkung bei der Verhinderung des Fortschreitens der Pneumatozele hatte. Die Knochenbrüchigkeit blieb auch nach der HSCT bei diesen beiden Patienten mit AD-HIES bestehen. (1)

Angesichts der geringen Anzahl von Patienten, die einer Transplantation unterzogen wurden, und des Fehlens neuerer klinischer Daten zu den gemeldeten Patienten ist der Grad des Chimärismus, der zur Korrektur der Krankheit erforderlich ist, nicht bekannt. Fünf von sieben Patienten hatten einen vollständigen Spender-Chimärismus, drei von ihnen geht es gut. Der vierte Patient hat eine geringere Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten, und für den fünften Patienten fehlt der aktuelle Status. (1)

Überlegungen zu einer HSCT von Oikonomopoulou und Goussetis

Unter Berücksichtigung der oben erwähnten Daten zu HIES-Patienten schlagen Christina Oikonomopoulou und Evgenios Goussetis (1) vor, dass eine frühe HSCT eine Option für Patienten sein sollte, die einen HLA-übereinstimmenden verwandten oder nicht verwandten Spender haben. Diese Patienten sollten bereits in frühen Lebensjahren einen aggressiveren Verlauf haben und besonders hohe Rezidivraten von Atemwegsinfekten, da diese eine Tendenz zur chronischen Beeinträchtigung aufweisen. Eine HSCT wäre bei diesen Patienten sorgfältig in Betracht zu ziehen. Ein junger Patient würde sich höchstwahrscheinlich mit den geringsten Atemproblemen vorstellen und hat noch kein Lymphom, vaskuläre Anomalien, Skoliose und Osteoporose entwickelt. Daher könnte eine frühe HSCT ihre Entwicklung verhindern und eine normale körperliche Entwicklung des Kindes versprechen.

Von den sieben Patienten, die bisher transplantiert wurden, haben drei einen hervorragenden Verlauf nach der Transplantation, was sowohl Infektionen als auch nicht-immunologische Merkmale betrifft. Einer der sieben Patienten verstarb an transplantationsbedingter Mortalität und ein weiterer Patient entwickelte trotz Vollspender-Chimärismus eine Hautsepsis. Die verbleibenden zwei Patienten entwickelten Lungenkomplikationen nach der HSCT, jedoch in einer verbesserten Weise, die weniger Krankenhauseinweisungen erforderte. Diese beiden Patienten waren beide aufgrund von Abszessen und Aspergillose einer Lobektomie unterzogen worden. Die restlichen Lungen hatten auch Pneumatozelen. Mit anderen Worten, die beiden Patienten wurden mit einer schweren Lungenbehinderung transplantiert. Wahrscheinlich hätte das Ergebnis anders ausfallen können, wenn die Entscheidung bezüglich HSCT früher getroffen worden wäre. (1)

Mein Fazit

Da ich jetzt viel gelesen und oben zitiert habe, maße ich mir hier ein kleines Fazit zur Stammzelltransplantation an.

Meiner Meinung nach sollte der Zustand des Patienten und bestimmte Umstände auf jeden Fall berücksichtigt werden. Die bestimmten Umstände sind:

  • Gibt es geeignete Stammzellenspender in der Familie?
    Dies sollte auch in Hinblick auf eine mögliche Krebserkrankung so früh wie möglich einfach mal unverbindlich evaluiert werden.
  • Hat der Patient das EBV (Epstein-Barr-Virus)?
    Es gilt als gesichert, dass das Epstein-Barr-Virus, (Erreger des Pfeiffer‘schen Drüsenfiebers) zur Entwicklung eines Hodgkin-Lymphoms beitragen kann. Das EBV und Lymphome sind Probleme eines HIES Patienten. Wenn also ein Mensch mit einer LOF-STAT3 Mutation es schafft frei von EBV zu bleiben, so rate ich von einer Stammzellentransplantation ab, wenn man ansonsten halbwegs gesund ist. Wobei man aber wissen muss, dass die meisten Lymphome von HIES-Patienten negativ auf EBV getestet wurden (10).
  • Wie weit ist die Forschung?
    Eine Therapie die das mutierte LOF-STAT3 “ausschalten” könnte wäre sicher vorzuziehen, da die Patienten meist ein gesundes Gen haben, das dann einspringen kann. Mit den neuen RNA Impfstoffen, könnte man hier relativ schnell und einfach etwas entwickeln. So könnte man das LOF-STAT3-Protein mit Antikörpern einfangen.
    Problem ist hier der Charakter der Krankheit als seltene Krankheit und selbst innerhalb der Krankheit gibt es verschiedene Mutationen. Für jede einzelne müsste man extra einen maßgeschneiderten Impfstoff entwickeln. Eine solche Therapie würde kein Geld einbringen, sondern nur viel kosten. Ich möchte aber den Konzernen zur Überlegung mitgeben, dass man mit diesem Prinzip jede dominant negative Genkrankheit behandeln könnte.
  • Wie weit sind die Kliniken mit der Stammzellentransplantation und den negativen Auswirkungen?
    Blutstammzellen sind die „Mutterzellen“ aller Blutzellen. Aus ihnen entwickeln sich im Knochenmark die roten und weißen Blutkörperchen (Erythrozyten, Leukozyten) und die Blutplättchen (Thrombozyten). Die Stammzellen für die Transplantation können entweder aus dem Knochenmark (Knochenmarktransplantation) oder aus dem Blut (periphere Blutstammzelltransplantation) gewonnen werden.
    Nun wird der Patient mit Hilfe einer hochdosierten Chemotherapie – zum Teil in Kombination mit einer Ganzkörperbestrahlung – so intensiv behandelt, dass sein gesamtes Knochenmark und im Idealfall auch alle erkrankten Zellen zerstört werden. Diese vorbereitende Behandlung wird auch Konditionierung genannt. Anschließend werden dem Patienten – als Ersatz für das zerstörte Knochenmark – gesundes Knochenmark oder gesunde Stammzellen von einem geeigneten Spender wie bei einer Bluttransfusion in die Vene übertragen. Die Blutstammzellen wandern in die Markhöhlen der Knochen, siedeln sich dort an und beginnen neue funktionstüchtige Blutzellen zu bilden. In der Regel dauert es durchschnittlich drei Wochen, bis das fremde Knochenmark angewachsen ist und sich die Blutwerte erholt haben.
    Wenn die Transplantation erfolgreich ist, d.h. wenn die Blutbildung wieder in Gang kommt und tatsächlich keine kranken Zellen die Vorbehandlung überlebt haben, ist der Patient dauerhaft geheilt. (UKE Hamburg)

Ernährung bei HIES

Als letzten Abschnitt möchte ich hier noch die Ernährung einfügen, da man damit sicher einiges machen kann und auch muss.

Wie die Symptome der Krankheit behandelt werden, dafür gibt es von der behandelnden Klink einen Leitfaden. Die Behandlung stützt sich auf regelmäßige Blutuntersuchungen und Abstriche. Dies ist ganz wichtig, dass man so einen individuellen Überblick hat. Die Behandlung muss regelmäßige Gaben von verschiedenen Antibiotika und auch Cortison beinhalten. Die Auswirkungen kann man mit der Ernährung etwas kontrollieren.

Mikrobiom

Durch die Medikamente wird das Mikrobiom vollkommen gestört. Deshalb empfiehlt sich möglichst frisch und zuckerarm zu essen. Fermentierte und vergärte Lebensmittel, wie Sauerkraut, Kimchi, Tempeh, Kombucha und frisches Gemüse (am besten roh) und auch frisches Obst. Wenn man Obst nicht als Saft trinkt kann man den Zuckergehalt (Fructose) hier vernachlässigen. Fruchtsäfte sind zu meiden. Anstatt Süßkram lieber eine Banana oder auch Trockenobst und Nüsse. Bei Trockenobst nur Bio und ohne Zusätze (Schwefel) kaufen, oder vielleicht sogar selber machen. Wenn Milchprodukte, dann nur vergärt, wie Joghurt oder Kefir. Milchprodukte möglichst fettarm, da am Fett der Milch die ganzen Hormone “kleben”. Hormone sind auch in Biomilch!

Der Zucker ist ein großes Problem, da dieser von Pilzen gerne genommen wird. So sind Pilzinfektionen (Aspergillus und Pneumocystis jirovecii) bei HIES Patienten eh häufiger. Aber durch die regelmäßige Gabe von Antibiotika (sie sein muß!) werden Pilzinfektionen gefördet.

Die Zusammenhänge hatte ich mal hier erklärt:

Malignes Lymphom

Maligne Lymphome sind eine Gruppe von bösartigen Erkrankungen des Lymphsystems. Dazu gehören Lymphknoten, Mandeln, Milz, Knochenmark und andere Organe.

Die Krankheit beruht auf einer bösartigen Umwandlung von Lympfzellen. Je nachdem, welcher Zelltyp betroffen ist, entwickeln sich verschiedene Lymphomtypen, die sich hinsichtlich der Ausprägung, des Verlaufs, der Beeinflussbarkeit durch die Therapie und der Prognose unterscheiden. Traditionell wird zwischen dem Hodgkin-Lymphom und der heterogenen Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) unterschieden.

Da HIES Patienten hier ein größeres Risiko haben ist eine regelmäßige Blutuntersuchung lebenswichtig!

Daneben sollten sie alles, was im Verdacht steht, Lymphome zu fördern, meiden. Ein gesunder Mensch kann sicher sehr viele “Umweltgifte” gut wegstecken. So gibt es ja auch Raucher, die mit 90 Jahren noch fröhlich vor sich hin qualmen.

Nicht umsonst gibt es momentan in den USA viele Klagen gegen Bayer, weil Glyphosat krebserregend sein soll. Oben in meinem Artikel (https://hmjaag.de/mikrobiom-glyphosat) ist erläutert warum. Glyposat lässt sich sehr schlecht meiden und wurde schon im Urin von sehr vielen Kindern gefunden.

So wird von den verantwortlichen Stellen oft gesagt, dass die Menge Glyphosat im Urin der Kinder unbedenklich sei. “Selbst Kinder würden bei diesem höchsten Gehalt weniger als ein Prozent der duldbaren täglichen Aufnahmemenge erreichen.” (BfR). Aber Eltern sollten sich nicht nur um den Grenzwert Sorgen machen, der angeblich unbedenklich sei, sondern auch darum, dass im Urin von eigentlich allen Kindern Abbauprodukte von Glyphosat gefunden werden.

Neben Glyphosat sind noch sehr viele andere Chemikalien im Verdacht. Wie diese alle zusammenwirken ist ebenso nicht erforscht, wie die Tatsache, dass eine lethale Dosis immer noch an Ratten bestimmt wird. Also die Giftigkeit einer Chemikalie wird bestimmt, indem man Ratten damit tötet. Da weiß man nichts über Langzeiteffekt oder auch wie das alles zusammenwirkt. Selbst in Glyphosat das der Landwirt ausbringt sind noch andere Zusätze, wie z.B. Vernetzungsmittel. Ein alter Artikel von mir hat sich mal mit den zugelassenen Pestiziden beschäftigt.

Wie kann man das umgehen?

Eigentlich gar nicht. Aber minimieren kann man dies durch den konsequenten Kauf von Bio Produkten. Im Biolandbau sind die meisten Chemikalien verboten und es gibt nur eine geringe Abdrift. Hier sollte man nicht nur bei Obst- und Gemüse darauf achten, sondern vor auch bei Brot und Getreide. Dann die Weichmacher und andere Chemikalien bei Plastik, Spielzeug, Möbeln, Teppichen, Kleidung und Hygieneartikel nicht aus den Augen lassen.

Ich diskutiere gerne in den Kommentaren! Auch können sich Betroffene hier über mich vernetzten:
info at hmjaag.de

(1) Autosomal dominant hyper-IgE syndrome: When hematopoietic stem cell transplantation should be considered? Christina Oikonomopoulou and Evgenios Goussetis, doi:10.1111/petr.13699, Pediatric Transplantation, (2020).

(2) Selective inhibition of STAT3 signaling using monobodies targeting the coiled-coil and N-terminal domains, Madej T, Lanczycki CJ, Zhang D, Thiessen PA, Geer RC, Marchler-Bauer A, Bryant SH. ” MMDB and VAST+: tracking structural similarities between macromolecular complexes. Jan; 42(Database issue):D297-303, Nucleic Acids Res. (2014).

(3) Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Yoshiyuki Minegishi et al., doi:10.1038/nature06096, Nature(2007).

(4) Autosomal dominant hyper‐IgE syndrome: When hematopoietic stem cell transplantation should be considered? Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, et al. J Allergy Clin Immunol Pract.(2018)

(5) Non-Hodgkin’s lymphoma in Job’s syndrome: a case report and literature review. Leonard GD, Posadas E, Herrmann P, et al. Leukemia Lymphoma (2004)

(6) Life-Threatening Pneumopathy and U urealyticu(m in a STAT3-Deficient Hyper-IgE Syndrome Patient. Guillaume, D. et al.  https://doi.org/10.1542/peds.2016-0845. Pediatrics (2017)

(7) Haemophilus Influenzae. Zoia E. Khattak, Fatima Anjum. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing (2022)

(8) Haemophilus influenzae HP1 Bacteriophage Encodes a Lytic Cassette with a Pinholin and a Signal-Arrest-Release Endolysin, Adamczyk-Popławska, M. et al. Int. J. Mol. Sci. 202021(11), 4013; https://doi.org/10.3390/ijms21114013. International Journal of Molecular Sciences (2020)

(9) New Phage cocktail against infantile Sepsis bacteria, Sadeq Abdulridha Gatea Kaabi, Hadeel Kareem Musafer, DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104447, Microbial Pathogenesis (2020)

(10) STAT3 Hyper-IgE Syndrome—an Update and Unanswered Questions. Christo Tsilifis et al. doi: 10.1007/s10875-021-01051-1, Journal of Clinical Immunology (2021)

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Knoblauch Glanzschnecke

Oxychilus alliarius

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Riemenschnecke

Die Riemenschnecke ist wohl eine Haarschnecke!

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Beiträge zur Kenntnis der badischen Molluskenfauna

Teil III von Robert Lais 1931

Sonderdruck aus: Beiträge zur Naturwissenschaftlichen Erforschung Badens.

Herausgegeben vom Badischen Landesverein für Naturkunde und Naturschutz.

Heft 7, Freiburg 1931.

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Kleine Glanzschnecke / Aegopinella pura

Die Kleine Glanzschnecke kommt im Hochsommer zu hunderten auf die reifen Johannisbeeren in meinem Garten. Die winzige Schnecke ist allerhöchstens 5 mm groß.

Die Fortpflanzung sei im Frühjahr, erwachsene Tiere sterben nach Eiablage, Jungtiere werden nach 2 Jahren geschlechtsreif (Schwer 1994). Warum also die Tiere im Hochsommer auf die Johannisbeeren steigen bleibt deren Rätsel. Vielleicht werden die Eier im Frühjahr an die Pflanzen gelegt und die Jungtiere steigen dann auf, um im Herbst mit den Blättern auf dem Boden zu überwintern.

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